靶向蛋白质泛素修饰及降解在前列腺癌治疗中的机遇与挑战

前列腺癌是中国发病率增长最快的男性肿瘤,抗雄激素治疗耐药是导致前列腺癌患者预后差的主要原因。因此,解决耐药性难题是前列腺癌转化研究的关键问题。哺乳动物细胞利用泛素-蛋白酶体系统实现蛋白质的靶向降解。因此,前列腺癌中关键的癌基因如雄激素受体（AR）的上游泛素化调控因子（如去泛素化酶）是潜在的治疗靶点。然而,这些酶具有较广的底物谱系,存在脱靶的可能性。近来,基于泛素-蛋白酶体系统开发的蛋白质降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras,PROTAC）技术是最具前景和革命性的新型抗癌药物研发技术,能够利用特定E3泛素连接酶对靶蛋白进行降解而不影响其他底物。与传统小分子抑制剂相比,PROTAC分子在克服耐药性以及针对不可成药的靶点方面拥有巨大优势。目前,针对AR的PROTAC降解剂已在II期临床取得了成功,靶向蛋白质泛素化及降解途径的新技术将有望为前列腺癌的临床治疗带来新的突破。     

一个以前列腺特异抗原密度和穿刺评分为基础的中国人群中前列腺癌根治术后病理升级预测模型的建立

目的：分析前列腺癌根治术后病理得分较穿刺得分增加的原因，并建立一个可以预测中国人群中前列腺癌根治术后病理升 级的模型。方法：以2008 年8 月至2013 年12 月在我院泌尿科行前列腺癌根治性切除术的264例患者的临床资料为基础，根据 术前和术后患者病理得分的变化将其分为升级组和未升级组。运用单因素和多因素logistic 回归分析病理升级的原因，并通过多 因素回归系数建立预测病理升级的诺模图。结果：264 例患者中，共238 例最终纳入统计分析，多因素logistic 回归分析显示前列 腺特异抗原密度(0R=3.854，P=0.001 )和穿刺Gleason(≤ 6)评分是中国人群中前列腺癌根治术后病理升级的独立危险因素。前列腺 特异抗原密度和穿刺得分的ROC 最佳截断取值为0.37 ng/ml 2和8 分。运用上述两个变量建立了一个可用于预测病理升级的诺 模图。结论：前列腺特异抗原密度和穿刺Gleason 评分是预测中国人群中前列腺癌根治术后病理升级的独立危险因素，本研究所 得的诺模图可以很好地预测前列腺癌根治术后的病理升级。     

miRNA-191对前列腺癌的增殖、迁移侵袭能力的影响及其机制*

目的:观察miRNA-191对前列腺癌的增殖、迁移和侵袭能力的影响,并探讨其机制。方法:分别检测4种人前列癌细胞系(PC-3、DU-145、LNCa P、22RU1)及人正常前列腺细胞RWPE-2中miRNA-191的表达水平,并选择前列腺癌细胞系PC-3作为实验对象。将PC-3细胞分为3组:空白对照组(不转染)、miRNA-191 NC组(Inhibitor NC转染PC-3细胞)、miRNA-191 Inhibitor组(miRNA-191 Inhibitor转染PC-3细胞),每组设置3个复孔。采用RT-qPCR法检测PC-3细胞miRNA-191和PLCD1的mRNA表达水平;采用CCK8法检测PC-3细胞增殖水平;采用划痕实验和侵袭实验分别检测PC-3细胞迁移能力和侵袭能力;通过Targetscan靶基因预测网站,筛选PLCD1作为miRNA-191的靶向蛋白,并用双荧光素酶靶标实验验证;采用Western blot法检测PC-3细胞PLCD1的蛋白表达。结果:与RWPE-2细胞相比,人前列癌细胞中miNRA-191的表达水平显著升高(P＜0.05),且miRNA-191的表达水平在PC-3中较其他3种细胞系显著上调(P＜0.05)。抑制miRNA-191的表达水平后,PLCD1表达水平显著升高,PC-3细胞增殖能力受到抑制,迁移和侵袭能力较空白对照组和miRNA-191 NC组显著降低(P＜0.05)。双荧光素酶报告基因实验结果显示,PLCD1基因是miRNA-191的靶基因。结论:miRNA-191通过靶向PLCD1促进前列腺癌PC-3细胞的增殖、迁移和侵袭能力。     

雄激素去势治疗联合多西他赛对晚期前列腺癌患者血清hk2、miR-221及NF-κB水平的影响

目的:研究雄激素去势治疗联合多西他赛对晚期前列腺癌患者血清人激肽释放酶(hk2)、微核糖核酸-221(miR-221)及核转录因子-κB(NF-κB)水平的影响。方法:选择我院2014年9月~2016年1月收治的80例晚期前列腺癌患者为研究对象,依据随机数字表法分为对照组和实验组,各40例。对照组采用单纯雄激素去势治疗,实验组采用雄激素去势治疗联合多西他赛,对比两组临床疗效,治疗前后血清前列腺抗原(PSA),hk2、miR-221及NF-κB水平,生活质量,不良反应和生存情况。结果:治疗后,实验组总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组血清PSA、hk2、miR-221及NF-κB水平水平均显著低于治疗前,实验组以上指标明显低于对照组(P<0.05)。治疗后,实验组机体状况及生活状况较对照组高(P<0.05);两组家庭状况、情感状况、与医师关系及前列腺癌特异性生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,实验组机体状况及生活状况较对照组高(P<0.05);两组家庭状况、情感状况、与医师关系及前列腺癌特异性生活质量评分比较无统计学差异(P>0.05)。两组1年生存情况比较差异无统计学意义(P>0.05);实验组2年生存例数多于对照组(P<0.05)。结论:雄激素去势治疗联合多西他赛能够降低血清hk2、miR-221、NF-κB水平,改善患者生活质量及生存情况。     

FOLFOX方案联合西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的近期疗效及安全性分析

目的：探讨FOLFOX方案联合西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的近期临床疗效及安全性。方法：选择2009年2月～2011年2月本院诊治的42例转移性结直肠癌患者为研究对象,采用随机数字表法将其随机分入对照组与观察组,其中对照组20例,观察组22例。对照组患者接受FOLFOX方案治疗,每2周重复1次,治疗3周期;观察组患者给予FOLFOX方案联合西妥昔单抗治疗。比较两组的近期疗效及毒副反应。结果：观察组的客观缓解率和疾病控制率均显著高于对照组,差别具有统计学意义（P〈0．05）;骨髓抑制、消化道反应、神经毒性是两组常见的毒副反应,两组患者骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、脱发及肝功能损害发生率无显著差别（P〉0．05）,观察组痤疮样皮疹的发生率显著高于对照组（36．4％VS0,P〈0．05）。结论：西妥昔单抗联合FOLFOX方案可提高转移性结直肠癌患者的近期疗效,毒副反应可耐受。     

PNAS：一种肿瘤抑制因子作用机理查明

据美国每日科学网报道,美国斯坦福一伯纳姆医学研究所的研究人员日前发现一种名为PKCzeta的酶,能够抑制前列腺肿瘤的形成,并在实验鼠和人体中同时获得了证实。此外,该研究还描述了一条控制肿瘤细胞生长和转移的分子通路。研究人员称。这一发现是前列腺癌治疗领域的一项重大进展。将有助科学家开发出新的方式来控制肿瘤的进展。相关论文近日发表在美国《国家科学院院刊》上。     

JAMA：去势治疗前列腺癌或可至肾损伤

发表在7月17日期JAMA杂志的一项临床研究,纳入了超过1万名非转移性前列腺癌男性患者。研究结果提示临床医师需要谨慎使用去势治疗（ADT）治疗非转移性前列腺癌。研究中涉及的与ADT相关的风险因素还有糖尿病,心脏病,中风和其他疾病,其中ADT与急性肾损伤（AKI）的风险增加显著相关。其他研究显示。AKI患者的死亡率达到50％。     

转移性肾癌生物治疗研究进展

转移性肾癌(mRCC)作为一种高度恶性的疾病,以进展快、病死率高为特点,且一直以来临床上对其治疗效果并不理想.联合化疗和(或)放疗也不能显著提高反应率或改善生存.在分子靶向药物诞生之前,临床上应用以细胞因子为基础的免疫治疗作为mRCC的一线治疗.分子靶向药物的问世,彻底打破了传统细胞因子免疫治疗mRCC的局面,使mRCC患者获得较好的临床治疗效果.本文将系统阐述mRCC的免疫治疗与靶向治疗的进展,详细介绍目前靶向治疗的临床应用情况,以期为mRCC治疗药物的合理选择提供参考.     

《自然》：长链非编码RNA推动癌细胞生长机制阐明

一个研究小组确定了侵袭性前列腺癌背后的一个关键机制。发表在8月14日《自然》（Nature）杂志上的这项新研究。证实了两个长链非编码RNAs：PRNCRl和PCGEM1通过激活雄激素受体。逃避了雄激素剥夺治疗（androgen—deprivation therapy）。     

转移性结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展

近年来,由于各种新的化疗药物及分子靶向药物的使用,转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,m CRC)的个体化治疗逐步取得了重要的成果。研究表明,抗血管生成靶向药物与化疗药物的联合使用作为转移性结直肠癌的一线治疗方案,可明显改善治疗效果,延长患者的生存时间。血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)是肿瘤血管生成过程中最主要的因子。贝伐单抗是通过基因工程技术得到的针对血管内皮生长因子-A(VEGF-A)的单克隆抗体,作为抗血管生成靶向药物用于转移性结直肠癌的临床治疗。本文对近年来转移性结直肠癌的抗血管生成靶向治疗,尤其是贝伐单抗治疗的相关研究进展进行综述并展望未来抗血管生成靶向治疗的发展前景。