依加利塞（Eganelisib）的抗炎及其PI3Kγ选择性抑制机制研究

目的 磷脂酰肌醇3激酶γ (PI3Kγ)在免疫系统的调节中发挥重要作用,使其成为一个炎症治疗的潜在药物靶点。目前选择性PI3Kγ抑制剂用于治疗炎症的研究较为匮乏,PI3Kγ抑制剂的炎症治疗效果有待进一步揭示。因此,本课题选择目前已进入临床研究的PI3Kγ抑制剂依加利塞（Eganelisib）进行抗炎作用及PI3Kγ选择性机制研究。方法 首先通过脂多糖（LPS）诱导RAW264.7细胞,构建炎症细胞模型检测依加利塞的抗炎作用及机制。随后,通过联用分子共同特征药效团、受体-配体复合物药效团、分子动力学的计算模拟方法,在分子水平揭示依加利塞的PI3Kγ选择性作用抑制机制。结果 依加利塞可以通过抑制炎症细胞中的PI3K信号通路来抑制细胞炎症因子的释放;药效团模型揭示氢键及疏水是依加利塞产生PI3Kγ选择性抑制的关键药效团特征;分子动力学模拟发现了抑制剂与PI3Kγ蛋白选择性结合的关键氨基酸,包括Val882、Met804、Trp812、Ile963。结论 本研究初步验证了依加利塞的抗炎作用,并在分子水平揭示了抑制剂与PI3Kγ选择性结合机制,为抗炎PI3Kγ抑制剂的开发提供一定的指导作用。