蛋白降解靶向嵌合体临床前及临床研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)是一种可以同时结合E3连接酶和靶蛋白的异双功能小分子,能够借助泛素-蛋白酶体系统特异性降解靶蛋白。目前PROTAC药物大多处于临床试验阶段,配体主要为非共价化合物,具有克服耐药性、降解“不可用药”靶蛋白的优势,但非共价配体会使PROTAC产生钩效应(hook effect),影响药效发挥。而共价配体凭借自身优势,可以避免该现象的发生,对于PROTAC的发展具有极大的帮助。本文总结了临床前及临床研究阶段,PROTAC分子在核内蛋白、跨膜蛋白和胞浆蛋白3种蛋白靶点中的应用,并以此为基础进行了讨论与展望,以期为今后PROTAC的发展提供一定的研究思路和参考。