RNF125介导的RIG-I泛素化降解减少促进肾脏炎症和纤维化进展

持续的炎症反应是肾脏纤维化发生和进展的关键因素。模式识别受体维甲酸诱导基因I (retinoic acid-inducible geneI, RIG-I)激活引起的炎症因子生成参与肾脏纤维化进展,本研究旨在探讨调控RIG-I的上游机制。选用8周龄雄性C57BL/6小鼠,用单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction, UUO)建立肾纤维化模型,14天后收集组织样本进行分析。离体实验在转化生长因子β (transforming growth factor-β, TGF-β)刺激的小鼠肾小管上皮细胞中进行。结果显示,与对照组相比,UUO小鼠肾脏出现明显的纤维化改变,RIG-I、磷酸化NF-κB p65和炎症因子水平升高,同时E3泛素连接酶RNF125的蛋白水平明显下调,并且主要定位在肾小管上皮细胞;在离体培养的肾小管上皮细胞中给予TGF-β刺激同样引起RIG-I、磷酸化NF-κB p65和炎症因子水平升高,并伴有RNF125水平下降;RIG-I能够发生泛素化修饰,免疫共沉淀结果验证了RNF125与RIG-I存在直接相互作用,且过表达RNF125能够促进RIG-I的泛素化,加速RIG-I通过泛素蛋白酶体途径降解。在肾组织和离体肾小管上皮细胞中过表达RNF125可以有效缓解炎症反应和肾脏纤维化。综上所述,本研究结果证实,在病理情况下RNF125水平下降,导致RIG-I的泛素化降解减少,下游NF-κB信号通路激活,炎症因子产生增加,最终促进肾脏纤维化的进展。