Identification of highly potent and selective PI3Kδ inhibitors

Selective PI3Kδ inhibitors have recently been hypothesized to be appropriate immunosuppressive agents for the treatment of immunological disorders such as rheumatoid arthritis. However, few reports have highlighted molecules that are highly selective for PI3Kδ over the other PI3K isoforms. In this letter, isoform and kinome selective PI3Kδ inhibitors are presented. The Structural Activity Relationship leading to such molecules is outlined.     

Discovery of 7-(3-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine derivatives as highly potent and selective PI3Kδ inhibitors

As demonstrated in preclinical animal models, the disruption of PI3Kδ expression or its activity leads to a decrease in inflammatory and immune responses. Therefore, inhibition of PI3Kδ may provide an alternative treatment for autoimmune diseases, such as RA, SLE, and respiratory ailments. Herein, we disclose the identification of 7-(3-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine derivatives as highly potent, selective and orally bioavailable PI3Kδ inhibitors. The lead compound demonstrated efficacy in an in vivo mouse KLH model.     

Discovery of AAT-008, a novel,potent, and selective prostaglandin EP4 receptor antagonist

Starting from acylsufonamide HTS hit 2, a novel series of para-N-acylaminomethylbenzoic acids was identified and developed as selective prostaglandin EP4 receptor antagonists. Structural modifications on lead compound 4a were explored with the aim of improving potency, physicochemical properties, and animal PK predictive of QD (once a day) dosing regimen in human. These efforts led to the discovery of the clinical candidate AAT-008 (4j), which exhibited significantly improved pharmacological profiles over grapiprant (1).     

急性出血坏死性胰腺炎肝损伤中TLR2, 4mRNA和蛋白的表达

目的:观察急性出血坏死性胰腺炎肝损伤中TLR-2、TLR4的表达水平,分析TLR2和TLR4在AHNP肝损伤中的表达意义。方法:48只成年Wistar大鼠作为实验动物,随机分为对照组和造模组各24只,造模组利用牛磺胆酸钠建立AHNP模型,在造模后3 h、12 h以及24 h时,每组分别各取8只大鼠,应用RT-PCR法检测TLR2、TLR4mRNA表达水平,应用Western blot检测肝脏组织中TLR2、TLR4蛋白表达水平。结果:造模后,造模组TLR2mRNA、TLR4mRNA、TLR2蛋白、TLR4蛋白显著升高,且在造模后12 h出现峰值,与同时段对照组相比差异显著(P0.01)。结论:急性出血坏死性胰腺炎肝损伤组织中TLR2、TLR4mRNA和蛋白表达水平异常升高,TLR2、TLR4可能参与了急性出血坏死性胰腺炎肝损伤发生发展过程。     

胆囊切除术后急性胰腺炎患者314例的发病特点分析

目的:研究胆囊切除术后患者发生急性胰腺炎的发病特点。方法:回顾性分析2009年10月至2013年10月四川大学华西医院诊断为急性胰腺炎且既往行胆囊切除术患者的病因、病情严重程度、临床特征与转归。结果:研究共纳入314例患者,以高脂血症性胰腺炎占比最高,共110例(35%),胆源性胰腺炎和混合性胰腺炎分别为107例(32%)、96例(31%),酒精性仅7例(2%)。轻症215例,中度31例,重度68例。高脂血症性胰腺炎患者重症率(36%)、胰腺及胰周坏死率(28%)、持续性器官功能衰竭率(36%)、呼吸衰竭率(41%)、ICU转入率(26%)均显著高于胆源性组和混合组,差异具有统计学意义(P0.05)。结论:胆囊切除后的急性胰腺炎以胆源性胰腺炎和高脂血症性胰腺炎居多,其中高脂血症性胰腺炎的病情更严重。     

急性胆源性胰腺炎患者hs-CRP及PCT的表达及意义

目的:探讨血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)和降钙素原(PCT)在急性胆源性胰腺炎(ABP)患者中的表达及意义。方法:选择本院2015年4月-2015年12月收治的56例ABP患者,根据疾病严重程度分为轻症ABP(MABP组)38例及重症ABP(SABP组)18例,根据患者预后分为存活组52例和死亡组4例,另选42例单纯胆囊结石症患者作为对照组。分别于入院第1、3、7 d检测所有患者血清中hs-CRP和PCT水平,对患者进行改良Ranson评分、急性生理及慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)评价,分析血清hs-CRP及PCT水平与两评分的相关性。结果:入院后三组血清hs-CRP、PCT逐渐升高,第3 d到达峰值,随后逐渐下降,但第7 d时仍较第1 d高(P0.05),与对照组相比,MABP组、SABP组患者血清中hs-CRP、PCT水平明显升高,且SABP组患者血清hs-CRP、PCT水平显著高于MABP组(P0.05);存活组患者血清hs-CRP、PCT水平较死亡组明显较低(P0.05);患者血清hs-CRP、PCT水平改变与改良Ranson评分及APACHEⅡ评分呈正相关(P0.05)。结论:ABP患者血清hs-CRP和PCT水平呈高表达,检测两指标可评价患者病情严重程度、预测患者预后情况。     

乌司他丁治疗急性胰腺炎的临床疗效及对患者血清炎性因子水平的影响

目的:观察乌司他丁在急性胰腺炎临床治疗中的作用效果,分析其临床治疗价值。方法:选取我院治疗的急性胰腺炎患者178例,根据治疗方法不同分为观察组和对照组,每组89例。对照组患者采用奥曲肽治疗,观察组患者采用乌司他丁与奥曲肽联合治疗。观察并比较治疗前后患者APACHEⅡ评分和血清炎症因子变化及临床疗效。结果:入院时,两组血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、APACHEⅡ评分无统计差异(P0.05),治疗后,组内CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、APACHEⅡ评分明显下降(P0.05);观察组CRP、IL-1、IL-6、TNF-α、APACHEⅡ评分显著低于参照组(P0.05);观察组临床总有效率(86.52%)显著高于参照组(71.91%),观察组并发症(12.36%)明显低于参照组(24.72%),P0.05,组间有统计差异。结论:乌司他丁能够显著提升急性胰腺炎的临床疗效,促进患者康复,其作用机制可能与抑制炎症因子表达有关。     

连续性血液净化治疗联合乌司他丁对急性胰腺炎患者TLR4、血浆炎症因子及白介素的影响

目的:探究连续性血液净化联合乌司他丁对急性胰腺炎患者TLR4、白介素及血浆炎症因子的影响。方法:选择2014年1月至2016年1月我院接诊的72例急性胰腺炎患者,并采用随机的方法分为实验组与对照组各36例。实验组与对照组均进行基础治疗和乌司他丁治疗,而实验组还要进行连续性血液净化治疗。记录治疗后APACHEⅡ评分、住院时间、腹痛消失时间、血清淀粉酶恢复时间,测量患者治疗前和治疗一周后的TLR4、血浆炎症因子及白介素水平。结果:(1)实验组患者治疗后住院时间、血清淀粉酶恢复时间、APACHEⅡ评分、腹痛消失时间均显著低于或少于对照组患者(P0.05)。(2)相较于治疗前,两组患者治疗一周后的TLR4、CRP、IL-6和TNF-α水平均显著降低(p0.05);实验组患者治疗一周后的TLR4、CRP、IL-6和TNF-α的水平均显著低于对照组(p0.05)。(3)实验组的治愈率(34.29%)和总有效率(74.29%)均显著高于对照组的治愈率(14.29%)和总有效率(48.57%)。结论:连续性血液净化治疗联合乌司他丁对急性胰腺炎患者的抗炎效果相较于单独使用乌司他丁疗效显著,能更好地降低炎症反应,使得TLR4、血浆炎症因子及白介素等炎症因子降低。     

全反式维甲酸对乙酰胆碱受体特异性淋巴细胞的免疫调控作用

目的:观察全反式维甲酸(ATRA)对乙酰胆碱受体(AChR)特异性淋巴细胞的体外调控作用,探讨其治疗重症肌无力(MG)的可能机制。方法:建立完全弗氏佐剂(CFA)对照组及实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)组大鼠,并获取淋巴结单个细胞悬液,以ACh R97-116多肽片段以及不同浓度的ATRA体外培养72 h,采用流式细胞仪法、CCK-8法、ELISA法分别检测活细胞比例、细胞凋亡和周期的改变以及Th亚群的格局和B细胞抗体分泌能力的变化。结果:ATRA显著降低活细胞比例(P0.001);不同浓度的ATRA均促进了特异性细胞群的凋亡(P0.001),且呈剂量依赖性,而ATRA未改变AChR特异性淋巴细胞的生长周期;ATRA处理后,CFA和EAMG组的淋巴细胞增殖均受到明显抑制,且ATRA对ACh R特异性的淋巴细胞的抑制明显(EAMG组,P0.01)于CFA组(P0.05);ATRA干预后,ACh R特异性CD4+T淋巴细胞的比例下降(P0.01),且ATRA促进了Th2、Treg细胞亚群百分比(P_(IL-4)0.001,P_(Foxp3)0.001),而抑制了促炎性的Th17、Th1细胞亚群百分比(P_(IL-17)0.05,P_(IFN-γ)0.001);ATRA能够降低ACh R特异性B细胞的抗体分泌能力(P0.01)。结论:ATRA不仅能抑制ACh R特异性T细胞功能,同时也能抑制ACh R特异性B细胞功能,其在MG的临床治疗中可能起治疗作用。     

趋化因子及趋化因子受体在急性胰腺炎中的研究进展

普遍认为,急性胰腺炎起始于腺泡细胞内的胰蛋白酶原激活,随后引起的炎症反应加剧病情,也是多器官功能衰竭的主要原因。然而,最新的研究表明,急性胰腺炎引起的炎症反应是不依赖于胰蛋白酶原激活的独立病理过程。趋化因子作为能引起细胞趋化的细胞因子,通过与趋化因子受体作用,不但能调控淋巴细胞的生长、成熟和迁移,也参与多种炎症疾病与癌症的病理过程。近年来,多项研究已经阐述趋化因子及趋化因子受体在急性胰腺炎的发病发展过程中起到至关重要的作用。本文总结了CC,CXC和CX3C趋化因子家族成员在参与急性胰腺炎的炎症反应及对胰腺损伤的修复的研究进展,这将为AP临床治疗方案的设计提供新思路。