靶向蛋白质泛素修饰及降解在前列腺癌治疗中的机遇与挑战

前列腺癌是中国发病率增长最快的男性肿瘤,抗雄激素治疗耐药是导致前列腺癌患者预后差的主要原因。因此,解决耐药性难题是前列腺癌转化研究的关键问题。哺乳动物细胞利用泛素-蛋白酶体系统实现蛋白质的靶向降解。因此,前列腺癌中关键的癌基因如雄激素受体（AR）的上游泛素化调控因子（如去泛素化酶）是潜在的治疗靶点。然而,这些酶具有较广的底物谱系,存在脱靶的可能性。近来,基于泛素-蛋白酶体系统开发的蛋白质降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras,PROTAC）技术是最具前景和革命性的新型抗癌药物研发技术,能够利用特定E3泛素连接酶对靶蛋白进行降解而不影响其他底物。与传统小分子抑制剂相比,PROTAC分子在克服耐药性以及针对不可成药的靶点方面拥有巨大优势。目前,针对AR的PROTAC降解剂已在II期临床取得了成功,靶向蛋白质泛素化及降解途径的新技术将有望为前列腺癌的临床治疗带来新的突破。     

circPVT1通过miR-24-3p/let-7a-5p/FSCN1轴促进鼻咽癌细胞侵袭迁移

目的 鼻咽癌是一种来源于鼻咽上皮的恶性肿瘤,其临床特征之一是易发生淋巴转移,但是目前鼻咽癌转移的分子机制尚未阐明。circPVT1是由PVT1基因2号外显子反向拼接形成的环状RNA (circRNA),在多种肿瘤中表达上调,本文探讨了circPVT1在鼻咽癌侵袭迁移中的作用和分子机制。方法 通过RT-qPCR检测circPVT1及其下游miRNA和FSCN1在鼻咽癌细胞的表达情况,Transwell和划痕愈合实验检测circPVT1对鼻咽癌细胞侵袭迁移的影响,RNA pull-down实验检测circPVT1结合的miRNA,双荧光素酶报告实验检测miR-24-3p和let-7a-5p靶向抑制FSCN1 mRNA表达。结果 在鼻咽癌细胞中过表达circPVT1可以促进鼻咽癌细胞侵袭迁移,而敲低circPVT1则可以抑制鼻咽癌细胞的侵袭迁移。进一步研究发现,circPVT1可以通过竞争性吸附miR-24-3p和let-7a-5p,上调FSCN1的表达,从而促进鼻咽癌细胞的侵袭迁移。结论 circPVT1通过miR-24-3p/let-7a-5p/FSCN1轴促进鼻咽癌细胞侵袭迁移,证实c...     

糜子黄、黑种皮遗传及转录组学分析

同源异型域-亮氨酸拉链(homedomain-leucine zipper,HD-Zip)转录因子广泛参与植物的生长发育和抗胁迫过程。该研究通过生物信息学方法对青稞HD-Zip基因家族进行全基因组分析鉴定,并采用qRT-PCR技术分析非生物胁迫下该基因的表达特性,为深入探讨青稞HD-Zip转录因子的生物学功能及其在高原作物抗逆育种中的应用奠定基础。结果表明：(1)成功从青稞基因组中共鉴定出41个HD-Zip基因家族成员,依次命名为i>HvvHD-ZipⅠ-1~Ⅳ-13,且这些基因在7条染色体上呈不均匀分布。(2)理化性质分析发现,HvvHD-Zip蛋白包含197～885个不等的氨基酸残基;分子量范围在19 914.36～94 014.87 Da;亚细胞定位表明HvvHD-Zip蛋白都位于细胞核。(3)根据多序列比对、系统进化、基因结构和保守基序差异将其聚为4个亚家族,各亚家族分类特征与系统聚类结果一致。(4)顺式作用元件预测分析发现,i>HvvHD-Zip基因启动子中含有11种植物激素和胁迫响应元件。(5)qRT-PCR结果显示,HvvHD-Zip Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ亚家族基因对各胁迫响应明显;与根组织相比,多数i>HvvHD-Zip基因在叶组织中响应明显(上调或下调);与冷和盐胁迫相比,i>HvvHD-Zip各基因对旱胁迫响应较强。     

微生物药物在神经系统疾病中的研究进展

最近大量的研究表明,肠道微生物与帕金森病、抑郁症、孤独症谱系障碍和阿尔茨海默症等神经系统疾病的发生发展密切相关。其中涉及神经内分泌代谢、神经和免疫等途径,肠道微生物稳态经由以上途径参与大脑功能的维持与调控。反之,脑功能的紊乱也会破坏微生物组成以及肠道屏障的完整性。“肠-微生物-脑轴”近年来成为神经科学研究的焦点。肠道微生物产生的代谢产物可从肠腔进入人体血液循环系统,通过靶向特定器官、调控信号通路以及配-受体结合等方式,调控神经系统疾病的发生与发展。针对“肠-微生物-脑轴”所研发的多种微生物药物为治疗神经系统疾病打开了新的窗口,然而其具体作用机制仍不明确。本综述介绍微生物药物在神经系统疾病治疗方面的最新研究进展,解析其可能的作用机制,并对未来的研究方向进行展望。     

新生大鼠脊髓切片运动神经元的电生理参数测定

用微电极技术对新生大鼠脊髓横切薄片运动神经元(MN)进行细胞内记录,测得静息电位为-62±4mV(n=26),膜电阻为67±31MΩ,时间常数3.8±1.6ms,动作电位幅度68±7mV(n=26),阈电位-50±8mV,超射值6±4mV。灌流谷氨酸(1～30mmol/L)诱导伴膜电阻降低的缓慢去极化反应,5-羟色胺(50μmol/L)介导伴膜电导降低的电压依赖性内向电流。结果表明新生大鼠脊髓切片MN的细胞内生物电记录是一种稳定可靠的电生理学和药理学研究方法。     

草果果实的化学成分及其对α-葡萄糖苷酶的抑制活性研究

本研究通过系统分离探索了中药草果果实的化学成分。采用多种柱色谱手段对其乙醇提取物进行分离纯化,通过波谱法鉴定化合物的结构并通过PNPG法测定化合物对α-葡萄糖苷酶抑制活性。从中药草果果实的乙醇提取物乙酸乙酯萃取部位分离鉴定出11个化合物,分别为(R)-1-(1-ethoxypropyl)-3,5-dimethoxyphenol(1)、(R)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propan-1-ol(2)、3-甲氧基-4-羟基苯丙酮(3)、香草乙酮(4)、2,6二甲氧基-4甲基苯酚(5)、香兰素(6)、4-萜烯醇(7)、methyl (9S,10R,11E,13R,15Z)-9,10,13-trihydroxyoctadeca-11,15-dienoate(8)、methyl (9S,10R,11E,13R)-9,10,13-trihydroxyoctadec-11-enoate(9)、amomutsaoko A(10)以及renealtin A(11)。其中化合物1为酚类化合物,是作为天然产物首次报道,化合物10和11具有强于阿卡波糖的α-葡萄糖苷酶抑制活性。     

基于网络药理学和体外实验探讨附子-干姜抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制CSCD

运用网络药理学方法探讨附子-干姜(Aconiti Lateralis Radix Preparata-Zingiberis Rhizoma,AZ)抗心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MI/RI)的潜在机制。通过中药系统药理数据库TCMSP筛选AZ的活性成分;Disgenet数据库获得MI/RI靶点;STITCH数据库获得蛋白互作;用DAVID数据库获得GO功能富集与KEGG信号通路并利用Cytoscape 3.8.0进行绘图;细胞实验验证网络药理学预测的结果。结果共获得AZ活性成分16个、治疗靶点171个;作图分析发现AKT1、IL6、TNF为潜在靶点;GO富集分析发现AZ可能通过凋亡、炎症、血管舒张发挥治疗作用;KEGG分析发现AZ可能通过PI3K-AKT信号通路、TNF信号通路、HIF信号通路发挥治疗作用;体外研究发AZ可使缺氧复氧损伤的大鼠血管内皮细胞存活率提高、降低凋亡率、氧化损伤;提高HIF-α、VEGF、eNOS蛋白的表达。附子-干姜激活HIF/VEGF/eNOS信号通路,降低血管内皮细胞氧化损伤、凋亡率发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用。     

赭曲霉11α羟化酶的克隆表达及关键氨基酸位点分析

11α,17α-双羟基黄体酮是甾体激素类药物的重要中间体,工业上主要利用霉菌对17α-羟基黄体酮的11α羟化反应制备。对赭曲霉的11α羟化酶及其关键氨基酸位点展开研究,为深入解析酶的催化机理提供基础数据。利用底物转化实验探究了10个羟化反应常用霉菌对17α-羟基黄体酮的转化能力,考察了赭曲霉来源的11α羟化酶CYP68J5在不同表达系统中的活性,借助结构预测、分子对接和定点突变等手段对CYP68J5的关键氨基酸位点进行解析。结果表明,赭曲霉的转化能力最强,转化时间60 h的摩尔产率达到最大值,为78.55%;其羟化酶CYP68J5在酿酒酵母中的表达活性最高;位于底物结合口袋附近的D118、F216、M488是CYP68J5的关键氨基酸位点,这些位点在维持酶的结构稳定性上发挥重要作用,是后续分子改造的潜在重要靶点。     

国家公园类型划分与空间识别——以云南省为例

国家公园是我国推进生态文明建设的重大制度创新,如何科学地对国家公园进行类型划分及空间识别,是国家公园布局和建设中的基础性工作,既有必要性也有紧迫性。本研究以中国国情为基础,参考国际经验,将国家公园划分为荒野导向型、生态优先型、游憩导向型与遗产导向型,构建了一个比较完整的国家公园分类体系。并以自然和人文多样化程度较高的云南为案例,以“双评价”为基础建立了一套指标体系和区划规则,利用人工神经网络建立土地利用演化学习算法,利用融入自适应惯性机制的元胞自动机展开时空模拟,对云南全域进行高分辨率不同类型国家公园的空间辨识,并通过收缩-膨胀原理对识别区域进行比较、修正和优化,进而提出未来云南国家公园布局的综合方案。结果表明: 云南省国家公园主要集中在三江地区与横断山区、滇西以及西南部地区,这3类地区可作为未来国家公园区划与分类保护的重点。本研究所建立的国家公园类型划分和空间识别的一般性可推广的研究范式和工作流程可作为全国应用的参考。     

bHLH转录因子的磷酸化调控植物生理功能的研究进展

bHLH转录因子是植物体内第二大类转录因子,在植物生长发育和胁迫反应的转录调控网络中扮演着非常重要的角色。磷酸化作为蛋白质翻译后重要的调控方式,影响转录因子的转录活性、定位、蛋白间互作、稳定性。为深入了解磷酸化对bHLH转录因子的影响,本文对近年来bHLH家族成员的磷酸化研究进展进行综述,包括bHLH转录因子的结构、分类、功能以及磷酸化位点上的突变对其生理及生化功能的改变,为从磷酸化调控角度提升农作物的营养利用效率、品质和抗逆性等农艺性状提供理论依据。