利用机器学习提高M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶底物特异性分子建模预测的准确度

设计结合不同化学结构底物的酶结合袋是一个巨大的挑战. 传统的湿实验要筛选成千上万甚至上百万个突变体来寻找对特定配体结合的突变体,此过程需要耗费大量的时间和资源. 为了加快筛选过程,我们提出了一种新的工作流程,将分子建模和数据驱动的机器学习方法相结合,生成具有高富集率的突变文库,用于高效筛选能识别特定底物的蛋白质突变体. M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶（Mj. TyrRS）能识别特定的非天然氨基酸并催化形成氨酰tRNA,其不同的突变体能够识别不同结构的非天然氨基酸,并且已经有了许多报道和数据的积累,因此我们使用TyrRS作为一个例子来进行此筛选流程的概念验证. 基于已知的多个Mj. TyrRS的晶体结构及分子建模的结果,我们发现D158G/P是影响残基158~163位α螺旋蛋白骨架变化的关键突变. 我们的模拟结果表明,在含有687个突变体的测试数据中,与随机突变相比,分子建模和打分函数计算排序可以将目标突变体的富集率提高2倍,而使用已知突变体和对应的非天然氨基酸数据训练的机器学习模型进行校准后,筛选富集率可提高11倍. 这种分子建模和机器学习相结合的计算和筛选流程非常有助于Mj.TyrRS的底物特异性设计,可以大大减少湿实验的时间和成本. 此外,这种新方法在蛋白质计算设计领域具有广泛的应用前景.     

分子生物学大师和奠基人之一——布雷内

布雷内是分子生物学的大师和奠基人之一,他发现了遗传密码的特性,发现了mRNA,并首创利用线虫作为模型研究细胞凋亡领域．由于在线虫发育学方面的卓越贡献而分享了2002年诺贝尔生理学与医学奖,是生命科学史上罕见的天才之一。     

简并性还是多态性?——遗传密码子设定的进化特点的剖析(英文)

遗传密码子的设定表现出令人困惑的多态性特点 :不同氨基酸拥有的密码子的数目 ,除 5个外 ,从 1个到 6个都有 .这种特点显示出密码子无论在翻译行为还是进化轨迹上 ,都存在诸多的异质性 .因此 ,简并性一词的收敛含义 ,并不能表征这种多态性的进化内涵 .没有同义密码子的AUG(Met)和UGG (Trp)并无简并现象 .其余的密码子则可分为两大类 :一类是 ,4个同义密码子为 1组 ,具有相同的第 1、2位碱基 ,并遵循“3中读 2”的读出规则 .同组的 4个同义密码子 ,不过是来自同一个双字母原始密码子 (XYN)的孑遗物 ,从这个意义上讲 ,也不宜视为简并现象 ;另一类则主要是 ,2个同义密码子为一组 ,并遵循“3中读 3”读出规则 .它们是由编码 2个氨基酸的双义原始密码子 ,第 3位的未定碱基N进一步设定形成 .至于有 6个同义密码子的 ,特别令人困感不解的组别 ,实际上是 4 + 2个 ,这启示它们可能源于上述两大类 .遗传密码子多态性的起源 ,可能始于最初阶段 ,氨基酸同某类寡核苷酸的起始二联体的相互作用 ,而完成于所有的双义原始密码子的第 3位碱基的分化 .这种进化轨迹被传统的简并性一词所模糊 ,并导致鉴定各有关理论可信性的坚实依据和令不同观点取得共识的基础被掩盖起来 .这可能就是在遗传密码子起源领域里 ,长期存在着众     

密码子

遗传学上把决定氨基酸的不同碱基排列顺序,叫做遗传密码。而密码子是指mRNA上决定一个氨基酸的3个相邻的碱基,即三联体密码予。1密码子的发现和破译最早提出遗传密码这一名词的是量子力学奠基人之一,奥地利物理学家施勒丁格（E．Schrodinser,1944）。第一个提出遗传密码具体设想的是美国物理学家G．Gamov,他通过推算提出了三联体密码子的概念,并且进一步推论一种氨基酸可能不止有一个密码子。克里克（Crick）、布伦纳（S．Brenner）等人以T。噬菌体作为主要研究材料,证实了三联体密码子决定20种不同的氨基酸。第一个用实验破译…     

时代与巨人

达尔文进化论的诞生至今将近一个半世纪,在这期间,枝繁叶茂的进化树替代了干瘪粗糙的分类树;抽象无形的遗传密码接管了有限的形态特征成为了人们研究生物学的利器,生物学的发展可谓日新月异。但惟有达尔文的进化论,好似巨人厚重的肩膀,承载着后来者,让我们站在一个更高的水平去探索生命世界的规律。     

关于遗传密码起源问题的几点看法

氨基酸与核苷酸之间的密码关系可能来自原始tRNA链（包括识别核苷酸及反密码子）与氨基酸的直接相互作用即原始tRNA识别或第二套遗传密码.     

遗传密码和DNA序列的高维空间数字编码

二进制数字化编码是信息科学最基本的编码方式。用０（００）、１（０１）、２（１０）和３（１１）４个数码对４种碱基（Ｃ、Ｔ、Ａ、Ｇ）进行二进制数字编码,共有２４种可能的编码组合,其中８种满足碱基到补法则,它们是拓扑等价的。按碱基分子量大小排列的编码格式：０１２３／ＣＴＡＧ是最理想的编码格式。用二进制数对ＤＮＡ的字符序列进行编码,有以下优点：１）压缩信息冗余度,提高编码效率;２）可以对碱基的结构、功能基     

非天然氨基酸及非天然蛋白合成的研究进展

非天然氨基酸是天然氨基酸的衍生物,其具有重要的生理和药理功能.由非天然氨基酸合成的非天然蛋白同样具有特别的功能与活性.非天然氨基酸插入蛋白质中的研究为新型生物材料和蛋白质药物等的合成和应用提供了新的指导方向.基于此,本文综述了非天然氨基酸的生物合成方法,分析了非天然氨基酸生物合成目前存在的难点,总结了非天然氨基酸插入蛋...     

遗传密码子进化的阶段性

密码子的起源与进化可划分为4个阶段,即：前密码子期,tRNA形成期,原密码子与有序肽同步起源期,以及密码子进化期。不同的观点,大都能在不同时期找到自己的位置,从而是互补的。在此基础上,首次将主要理论的主旨整合为一个进化过程的理论框架,基本上协调了持续了近半个世纪的确定论和偶然论之争,并且解释了密码子设定的多态性的由来。     

氨基酸的分子结构与遗传密码简并及二维集合分类

根据氨基酸遗传密码子的简并程度,可将64个遗传密码子分为高简并度类（3,4,6度简并组）和低简并度类（1,2度简并组）两大类。高简并度类有9个氨基酸,其分子量比较小,等电点的分布比较集中。低简并度类有11个氨基酸,其分子结构比较复杂,参考Taylor对氨基酸特性的分类图,本文提出以分子量（M）及等电点（P）作为氨基酸的化学特性坐标,作出其二维集合MP分类图,MP分类图可以反映出氨基酸的各种属性,如分子量的大小,简并度的高低,极性与非极性、带电荷或不带电荷,疏水性与亲水性,以及氨基酸残基的种类等。根据氨基酸的分类分析,可以认为：高简并度氨基酸多数是脂烃类和羟脂烃类的氨基酸,分子量比较小,分子结构比较简单,大部分为疏子性,主要组成跨膜结构或蛋白质的结构域,可能是出现较早的氨基酸;而低简并度的氨基酸,分子结构比较复杂,分子量比较大,多数是和蛋白质功能有密切联系的基团,可能是进化出现较晚的结构。