发热伴血小板减少综合征病毒微基因组模型的构建与应用

发热伴血小板减少综合征病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus, SFTSV)是一种新发蜱传布尼亚病毒,人群普遍易感,病死率高,目前没有针对SFTSV感染的特异性疫苗和治疗药物。为开发针对它的研究方法和工具,本研究用反向遗传学方法构建了基于SFTSV S片段非编码区的微基因组模型,并利用该模型验证了广谱RNA病毒RdRp抑制剂,法匹拉韦(Favipiravir,T-705)的活性。在表达报告基因Gluc的微基因组模型中,T-705表现出显著的抑制活性(IC₅₀=3.17μmol/L),且具有良好的剂量相关性(r²=0.95),证明了该微基因组模型用于SFTSV RdRp抑制剂筛选的可行性。     

新型磷酸二酯酶5抑制剂CPD1对单侧肾缺血再灌注损伤后肾间质纤维化的影响

为观察新型磷酸二酯酶5 (phosphodiesterase 5, PDE5)抑制剂CPD1对单侧肾脏缺血再灌注损伤(unilateral renal ischemiareperfusion injury, UIRI)后肾间质纤维化的影响,本文采用夹闭(35 min) BALB/c小鼠肾蒂建立UIRI动物模型,造模2 h后每天给予CPD1 (5 mg/kg)灌胃治疗,术后第10天切除对侧肾脏,第11天取患侧肾脏。通过HE、Masson三色和天狼星红染色观察肾组织结构损伤和胶原沉积情况,利用免疫组织化学染色、蛋白质印迹技术分析肾脏组织、大鼠肾脏成纤维细胞(NRK-49F)、人肾小管上皮细胞(HK-2)中纤维化标志蛋白的表达。结果显示：与假手术组相比,UIRI小鼠肾脏中出现明显的肾小管上皮细胞损伤和间质纤维化,I型胶原(collagen I)、纤维连接蛋白(fibronectin)、纤溶酶原激活物抑制剂1型(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)及α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)表达显著增加;CPD1...     

RNA依赖的RNA聚合酶的结构特征及其靶向抑制剂的开发

新型冠状病毒肺炎是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染导致的急性呼吸道传染性疾病。自2019年爆发以来,SARS-CoV-2在世界范围内引起大流行,严重威胁人类的生命安全。目前,已有的疫苗尚不能提供完全的机体免疫保护。因此,开发广谱有效的抗病毒抑制剂是当下热门的研究方向。SARS-CoV-2属于RNA病毒,其RNA依赖性的RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase, RdRp)在不同RNA病毒中具有高度保守性,是抗病毒抑制剂研发的重要靶标。RdRp是RNA病毒复制的核心组成部分,具有典型的右手杯状结构特征。本文重点介绍近年爆发并持续流行的新型冠状病毒RdRp的结构特征,以及靶向抑制剂的研发进展。同时,选取了其它几种有代表性的致病RNA病毒：流感病毒、轮状病毒、人类鼻病毒、丙型肝炎病毒和寨卡病毒,介绍了它们RdRp的结构特征及其靶向抑制剂的开发。本研究比较了抑制剂靶点结构的异同及抑制效果差异,并分析了可能导致该差异的原因。最后,本文总结讨论了目前针对RdRp...     

天然增效剂与化学抑制剂复配对小麦/玉米轮作体系产量、氮素利用及氮平衡的影响

脲酶抑制剂和硝化抑制剂可以通过调控尿素氮转化的全过程延长氮肥肥效,提高氮肥利用效率,但目前所用脲酶抑制剂和硝化抑制剂多为化学合成材料,成本高,且其抑制效果受土壤性质、气候条件和作物体系等多方面因素的影响。本研究采用田间小区试验,以冬小麦-夏玉米轮作种植体系为研究对象,设置不施氮肥(CK)、单施尿素(N)、尿素+双氰胺(ND)、尿素+腐植酸(NH)、尿素+沸石(NP)、尿素+N-丁基硫代磷酰三胺+双氰胺(NUD)、尿素+腐植酸+双氰胺(NHD)、尿素+沸石+双氰胺(NPD)8个处理,探讨在等施氮量条件下腐植酸或沸石两种天然增效剂及其与化学硝化抑制剂双氰胺(DCD)复配对小麦和玉米轮作体系周年产量、氮素利用效率、土壤硝态氮累积及土壤-植物系统氮平衡的影响。结果表明：与NH或NP处理相比,腐植酸和沸石分别与DCD复配(NHD和NPD)后,玉米季产量(11268和11397 kg·hm^-2)及周年总产量(20494和20582 kg·hm^-2)均显著提高,且达到了与化学脲酶抑制剂和硝化抑制剂复配处理(NUD)基本相当的产量水平;与N处理相比,NHD和...     

FS36作为新型人源Hsp90抑制剂的发现

热休克蛋白90(Hsp90)通过对几百种蛋白质底物(客户蛋白质)进行合理的折叠、成熟其构象并且激活,在肿瘤细胞的生长和繁殖中发挥重要作用．因此,Hsp90成为非常有吸引力、有前途的抗肿瘤药物靶点,并且超过20种抑制剂已经进入临床实验阶段．我们在这里设计并合成了一个小分子抑制剂：FS36．收集了Hsp90^N-FS36复合物晶体结构的X射线衍射实验数据．高分辨率X射线晶体结构表明,FS36在ATP结合位点上与Hsp90^N相互作用,并且FS36可能替代核苷酸与Hsp90^N结合．FS36和Hsp90^N的复合物晶体结构和相互作用为后期设计和优化新型抗肿瘤药物奠定基础．     

尼帕病毒进入抑制剂研究进展

尼帕病毒(Nipah virus)属副粘病毒科亨尼帕病毒属,是在南亚各国出现的一种人畜共患病高致死率病毒。自1999年以来至少造成387人死亡,属生物安全4级病原(BSL-4),迄今为止尚无针对该病毒的疫苗或药物批准上市。近年来,以尼帕病毒进入宿主细胞为靶点的结合抑制剂和融合抑制剂是抗该病毒研究的重点,本文对此领域进行综述。     

蛋白酶3及其与疾病的关系研究进展

蛋白酶3(proteinase 3,PR3)是中性粒细胞分泌的主要丝氨酸蛋白酶之一,其生物学功能广泛,不仅能降解多种组织蛋白,还可通过加工细胞因子、受体等调控炎症反应,与慢性炎症性疾病如血管炎性肉芽肿病、慢性阻塞性肺疾病、肺囊肿性纤维症的发生发展密切相关,可能作为疾病防治靶点.本文主要综述了PR3的生物学功能及其在疾病中的可能作用机制,期望为相关疾病的防治提供新的思路.     

丙型肝炎病毒入胞抑制剂的研究进展

丙肝感染是全球性的公共卫生问题之一,目前尚无预防丙肝病毒感染的疫苗,联合应用靶向丙肝不同复制阶段的药物,即所谓的"鸡尾酒"疗法可能会有更好的疗效。丙肝病毒进入宿主细胞的过程是药物干预的重要环节,这个过程是由丙肝病毒的包膜蛋白与宿主因子作用介导的,其中病毒的包膜蛋白包括E1、E2,宿主因子包括硫酸乙酰肝素(Heparan sulfate,HS)、膜蛋白CD81、B族I型清道夫受体(Scavenger receptor class B type I,SR-BI)、两种紧密连接蛋白Occludin(OCLD)和Claudin(CLDN)、低密度脂蛋白受体(Low densitity lipoprotein receptor,LDLR)、树突细胞特异性细胞间黏附分子-3-结合非整合素分子(Dendritic cell-specific ICAM-3-grab-bing nonintegrin,DCSIGN)、肝/淋巴细胞特异性细胞间粘附分子-3-结合整合素分子(Liver/lymph node specific ICAM-3-grabbing integrin,L-SIGN)和转铁蛋白1受体(Transferrin receptor 1,TfR1)等。病毒的包膜蛋白和这些宿主因子都可以作为靶向丙肝入胞抑制剂的作用靶点,许多研究表明丙肝入胞抑制剂作为一种新颖和有发展前景的化合物与作用于复制阶段药物联合应用能够更有效的治疗丙肝。本文综述了自20世纪90年代以来发现的靶点和靶向丙肝病毒进入宿主细胞的化合物。     

pH值和产甲烷抑制剂对两相耦合系统污泥发酵定向产乙酸的影响

采用产氢产乙酸/同型产乙酸两相耦合工艺对剩余污泥进行了半连续式厌氧发酵,主要研究了pH值和产甲烷抑制剂2-bromoethanesulphonate(BES)对耦合系统定向产乙酸的影响.结果表明:碱性pH(pH=10.0)和添加BES都能促进A相乙酸的积累,提高乙酸的产率,同时碱性pH比添加BES更有利于污泥的水解.当...