靶向于TNF-α和RANKL的人源化抗体对DBA/1小鼠单关节炎的保护作用

目的制备同时拮抗肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)和核因子κB受体活化因子配体(re-ceptor activator of NF-κB ligand,RANKL)的人源化单克隆抗体(h8G12),通过单关节炎小鼠模型,评估h8G12在抑制TNF-α引起的炎症反应和拮抗RANKL引起的骨破坏中的保护作用。方法培养稳定表达h8G12的CHO细胞株,观察细胞生长状态,用间接ELISA检测细胞培养上清中h8G12的表达水平。纯化的h8G12经SDS-PAGE、West-ern blot分析及鉴定,用间接ELISA观察其亲和力。通过向DBA/1小鼠膝关节腔注射人TNF-α重组蛋白和人RANKL重组蛋白,建立单关节炎小鼠模型。用组织学评估观察不同给药方案[阴性对照组、阳性对照组、阿达木单抗(adalimumab,ADA)组和h8G12组]对小鼠单关节炎引起的炎症浸润、软骨侵蚀、膝关节腔内破骨细胞分化的保护作用。结果 CHO细胞株培养96 h时细胞生长状态良好,可稳定分泌h8G12;纯化的h8G12纯度可达90%,Western blot可见特异性条带,且可与rh TNF-α和rh RANKL结合。在单关节炎小鼠模型中,苏木精-伊红染色显示,h8G12组关节腔、周围软组织及骨髓腔内炎性细胞浸润明显少于阳性对照组,炎症评分降低了50%,治疗效果与ADA相似。甲苯胺蓝染色显示,h8G12组病理评分出现显著下降,h8G12治疗后小鼠关节结构相对完好,关节软骨厚度接近正常水平。抗酒石酸酸性磷酸酶染色显示,h8G12组关节腔内破骨细胞明显减少。结论 h8G12可有效抑制TNF-α引起的炎症反应和拮抗RANKL引起的骨破坏,为类风湿关节炎的治疗提供了新方法。     

RNA结合蛋白MSI2与肿瘤北大核心CSCD

Musashi家族是一类进化保守的RNA结合蛋白,Musashi2(MSI2)属于其中一员。MSI2能维持多种组织干细胞功能状态,发挥重要生理作用。新近研究证实,MSI2不仅参与多种恶性肿瘤的发生,其表达水平还能预测肿瘤患者的预后。因而,MSI2在肿瘤中扮演着癌基因的角色,是一些相关肿瘤的潜在治疗靶点。本文就MSI2在肿瘤中的最新研究进行综述。     

核基质蛋白Ciz1与肿瘤北大核心CSCD

核基质蛋白Ciz1(Cdkn1A-interacting zinc finger protein 1)是在酵母双杂交系统中寻找能与p21Cip1/Waf1结合并调节其细胞核定位时发现的锌指蛋白。当分别过表达Ciz1和p21Cip1/Waf1时,它们均主要定位于细胞核,而当共转染时,则均从细胞核转位到细胞质。在小鼠3T3细胞中,Ciz1可以协同CDK2、细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白A启动DNA的复制,并促进细胞由G1期进入S期。此外,Ciz1还具有结合DNA的能力并参与对转录因子的活性调控,同时,Ciz1还可能作为蛋白激酶ATM的底物参与DNA的损伤修复。近年来研究发现,Ciz1除与阿尔茨海默病和肌张力失常等疾病相关以外,还在肺癌、结肠癌和乳腺癌等多种肿瘤组织中呈现高表达,参与肿瘤的发生和发展过程。本文主要就Ciz1的结构功能及与肿瘤的关系作一综述。     

紫外线b促进绵羊黑色素细胞中GPNMB和PMEL的表达

非转移性黑色素瘤糖蛋白b（glycoprotein non-metastatic melanoma protein b,GPNMB）及其同系物色素细胞特异性黑色素细胞蛋白（pigment cell-specific melanocyte protein,PMEL）对黑素体的形成和黑色素的生成具有重要的作用,而GPNMB和PMEL的功能还有待深入研究。本文旨在探索GPNMB和PMEL在不同毛色绵羊皮肤表达是否存在差异,确定紫外线b（UVB）对GPNMB和PMEL是否有影响。免疫组织化学结果表明,GPNMB在不同毛色绵羊皮肤的毛基质、内外毛根鞘、毛乳头等区域均有表达。Western印迹和qRT-PCR结果显示,黑色绵羊皮肤中GPNMB和PMEL表达量,高于白色绵羊皮肤。黑色素细胞经UVB照射后,GPNMB和PMEL的表达增高。UVB照射剂量为100 mJ/cm2时,黑色素细胞活性最高;单次UVB辐射后,GPNMB和PMEL mRNA表达量在72 h达到顶峰,两者的曲线变化趋势大致相同。UVB连续辐射后,GPNMB mRNA表达量在4 d达到顶峰,而PMEL mRNA表达量虽然在3 d升高,但且对GPNMB作用更明显。上述结果提示,GPNMB和PMEL在不同毛色绵羊皮肤存在差异性表达。UVB单次或者连续照射,均促进GPNMB和PMEL表达,且对GPNMB影响更显著。GPNMB和PMEL可能通过影响黑素体的成熟进而调节黑色素的生成。     

胰岛素增强子结合蛋白-1（ISL1）与肿瘤的发生与发展

在人类发育过程中,胰岛素增强子结合蛋白-1(ISL1)被认为是一个胚胎性基因。成年后,ISL1只在特定的组织或器官中表达,例如胰腺和大脑。近年来,在多种肿瘤中检测到ISL1的异常表达,不仅在胰腺内分泌肿瘤、神经肿瘤中高表达（与之相应的正常组织也表达ISL1）,而且在淋巴瘤、胃癌和膀胱癌等肿瘤组织中呈现表达（其正常组织不表达ISL1）。ISL1的异常表达可能与肿瘤的发生发展及预后相关。本文针对ISL1与肿瘤的相关性以及在肿瘤发生发展中的功能进行综述,为进一步的分子机制研究提供理论依据。     

Dicer的结构功能及其与肿瘤的关系北大核心CSCD

Dicer蛋白是RNaseⅢ家族中重要的一员,对miRNA或siRNA的产生起着至关重要的作用。Dicer蛋白通常由1个DEXH盒子或H盒子、1个DUF283结构域、1个PAZ结构域、2个RNaseⅢ结构域(RNaseⅢa和RNaseⅢb)和1个dsRNA结合结构域组成。Dicer蛋白的分子结构决定了其在miRNAs合成中发挥着重要作用。Dicer及生成的miRNA与肿瘤又有着密切关系。本文主要针对Dicer及其与肿瘤的关系作简要综述。     

肿瘤抑制蛋白PDCD4结构特性与疾病关系解析及研究进展

程序性细胞死亡蛋白PDCD4(programmed cell death4)是一种肿瘤抑制蛋白,在多种肿瘤组织中下调并提示不良预后,是第一种被发现通过抑制翻译抵抗肿瘤转化、侵袭和转移的蛋白质。PDCD4自身结构与功能关系密切,并受细胞外信号影响,其蛋白表达水平和功能与人体两大信号通路PI3K-Akt-mTOR和MAPK密切相关,通过多种机制调节与肿瘤相关的其他蛋白质。本文通过解析PDCD4结构、功能与疾病的关系,总结了近年来PDCD4在凋亡、自噬、肿瘤、炎症等生理过程和疾病中的作用,为PDCD4及相关蛋白的信号传导路径研究和以它们为靶标的疾病治疗提供启发和思路。     

去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展

泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族,泛素特异性蛋白酶1 (USP1)是其中重要的亚型,广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达,因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279,处于Ⅰ期临床研究阶段;另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件,即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。     

硫化氢在肿瘤中的作用及以其为靶点的治疗

硫化氢(hydrogen sulfide, H₂S)是一种具有广泛生理功能的气体信号分子,在肿瘤的发生发展中起着关键作用,因此其代谢酶已成为多种肿瘤的药物治疗靶点。本文对H₂S的合成和分解代谢途径及其在肿瘤中的双重作用进行了综述,进一步探讨了外源添加H₂S供体化合物以及抑制内源性H₂S合成作为抗肿瘤治疗的有效策略,可为临床上以H₂S为靶点的肿瘤预防和治疗提供理论基础。