分子动力学模拟与分子生物力学

生物大分子的微观结构动力学决定其生物学功能,其力学-化学耦合规律是分子生物力学的重点关注方向。分子动力学模拟是耦合生物大分子力学-化学性质微观结构动力学基础的有效手段,其结果可用于预测结构-功能关系、指导实验设计和诠释实验结果。本文简要介绍了分子动力学模拟的方法学特点、基本工作原理及其在分子生物力学中的应用,并展望了未来可能的发展方向和应用前景。     

黄芪甲苷对神经毒素损伤PC12细胞的保护作用及分子模拟研究

该文研究了黄芪甲苷(Astragaloside A, AS-IV)对神经毒素6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine, 6-OHDA)损伤PC12细胞的保护作用,并通过分子模拟探究其机制。使用6-OHDA建立PC12细胞损伤模型,通过检测细胞增殖率,培养基上清中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)的释放量,细胞凋亡,细胞内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、总谷胱甘肽(glutathione, GSH)的活性,总抗氧化能力(total antioxidant capacity, T-AOC),细胞中核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)蛋白的表达情况,评估AS-IV对PC12细胞的保护作用及机制。将化合物对接至Nrf2的负性调节蛋白Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap1)上,并建立“化合物-靶点”复合物的分子动力学模拟体系,进一步研究其相互作用模式。结果显...     

粉质质量指数在冬小麦面团品质及烘烤品质中的应用价值研究

为了进一步了解粉质质量指数在小麦面团品质和烘烤品质评价中的作用,对90份冬小麦样品的粉质质量指数(FQN)与揉混仪参数、拉伸仪参数和面包品质参数之间的相关关系进行了研究。结果表明：FQN与揉混仪参数(峰值时间、峰值面积、8min尾高和斜率)有极显著的正相关关系,且以线性相关为主,可以用于评价小麦粉的耐揉性和筋力;FQN与拉伸曲线面积和最大拉伸阻力有较好的相关关系,但与延伸度相关性较小,且以非线性相关为主。因此,FQN不能很好地进行评价面团的拉伸特性;FQN与面包体积、面包评分和面包坚实度有一定的非线性相关关系,FQN可以用作评价面包烘烤品质的参数指标。     

计算方法研究HIV-1蛋白酶及其变异与小分子GRL-0519的相互作用

艾滋病病毒在世界范围内的传播,严重地威胁到人们的身心健康.HIV-1蛋白酶的残基变异严重地削弱了药物的治疗效果.为了研究残基变异D30N、I54M和V82A对蛋白酶结合抑制剂GRL-0519的影响,本研究进行了4个30 ns的分子动力学(MD)模拟,并采用溶解相互自由能(SIE)方法计算了蛋白酶和抑制剂的结合能.计算结果表明,极性相互作用不利于变异的蛋白酶结合抑制剂,而对于野生型的蛋白酶(WT),极性相互作用有微弱的贡献,极性相互作用是残基变异抗药性的主要原因,计算得到的总结合能与实验的数据一致.为了说明每个残基在抗药性中的贡献,采用分子力场的方法计算了每一个残基与小分子作用的范德华作用能,并分析了抑制剂与蛋白酶形成的氢键.范德华作用分析表明,V82A残基变异对结合模式的影响较小,相对于WT,D30N有5个残基的范德华贡献差异大于0.4 kcal/mol,I54M残基变异的蛋白酶有6个残基.氢键的分析说明,D30N和I54M变异丢失了几个氢键;范德华作用和氢键的分析结果与SIE的计算结果一致.研究结果为设计新的更有效的抗HIV-1蛋白酶变异的抑制剂提供了理论指导.     

胰岛素六聚体在水溶液中的构象柔性研究

用分子动力学（MD)模拟方法设计了两个模拟时间为600ps的对比计算机模拟实验,研究了R6态的胰岛素六聚体在水溶液中的构象柔性。通过对MD模拟所得到的轨迹的分析发现,包含锌离子和苯酚的胰岛素六聚体体系的构象柔性弱于不含锌离子和苯酚的胰岛素六聚体体系,对于不包含锌离子和苯酚的体系,胰岛素六聚体的构象柔性表现得较为突出,特别是在实验研究认为与胰岛素和受体结合位点有关的每个单体的B链羧端的β折叠部分,发生了快速而显著的构象变化,表现出了很大的构象柔性。这些模拟结果与实验观测结果相吻合。     

Val55点突变对鸡胱抑素I66Q结构稳定性影响的分子动力学研究

Val55是鸡胱抑素(Chicken cystatin,cC)铰链环状区的重要位点.本文采用分子动力学模拟的方法研究了V55位点突变对cC典型的淀粉样突变体I66Q结构稳定性的影响情况,并深入探讨了其分子机制.研究表明V55N和V55D对I66Q突变体都有稳定其结构的作用,但V55N的稳定作用更显著.进一步研究发现V55N和V55D对I66Q的这种稳定作用是由于突变后的55位残基与邻近残基形成了较多稳定的氢键,从而增加了自身位点及Loop1、β2 - β3的稳定性,并进一步稳定了I66Q的α-螺旋和疏水核心结构.这可能最终阻碍胱抑素淀粉样突变体I66Q结构域交换的发生.     

驱动蛋白结构与运动机制

驱动蛋白是一类能够利用ATP水解释放的化学能驱动其所携带的“货物”分子沿着微管（microtubule,MT）定向运动的分子马达,在细胞器运输、有丝分裂、轴突运输等方面有着重要的生理作用。随着驱动蛋白结合ADP、ATP和未结合核苷酸（APO）三种特征状态的晶体结构的解析,驱动蛋白构象变化的研究得到了进一步发展,而在力产生机制和运动模型方面仍然存在较大争议。本文以kinesin-1家族为例,分析了驱动蛋白三种特征状态结构的特点、状态结构间的构象转变,论述了驱动蛋白的力产生机制和整个迈步过程。并探讨了驱动蛋白的运动模型,同时采用分子动力学模拟比较了驱动蛋白的两种迈步方式,为深入研究驱动蛋白提供了一定的理论计算。最后,基于本课题组对复杂体系的研究,对驱动蛋白体系的控制机制提出了新的假设,并对未来的研究方向进行了展望。