Metabolic enzymes link morphine withdrawal with metabolic disorder

Energy metabolism is a fundamental biological process that is vital for the survival of all species. Disorders in the metabolic system result in deficiency or redundancy of certain nutrients, including carbohydrates, lipids, amino acids, etc. Abnormality of the energy metabolism system leads to a number of metabolic diseases, such as the metabolic syndrome. Broadly speaking, the term ＂metabolic diseases＂ now tends to be widened to the category that refers to all diseases with metabolism disorder. It is shown that many diseases associate with metabolic disorders. For example, most malignant tumors progress with mal-nutrition and high consumption, that is, cachexia. Many components of the energy metabolism system, such as lactate dehydrogenase （LDH）, are now widely applied in clinical examinalions as special markers for tumors and some other diseases. Opioid dependence and addiction are neurobiological diseases associated with malregulation of the metabolic system. However, how chronic drug administration induces metabolic abnormality is not understood. In a recent issue of Cell Research, research group of Jing-Gen Liu reports an interesting discovery that three metabolic enzymes are changed in mice after chronic morphine treatment, suggesting new roles of metabolic enzymes as a potential link that associates metabolic disorder with opioid dependence.[第一段]     

伏核和杏仁核在脑啡肽和β-内啡肽的释放中的相互作用

本工作应用核团推挽灌流技术和放射免疫测定方法,研究了家兔伏核和杏仁核相互促进阿片肽释放的现象。在两核团中任何一个注射微量吗啡,均可引起另一核团内脑啡肽和β-内啡肽的释放增加。这些结果提示伏核和杏仁核之间具有功能上的双向联系,并可能参与形成脑内镇痛系统中的某种正反馈机制。     

多巴胺D2受体拮抗剂、激动剂对SD大鼠条件化位置偏好的影响

通过慢性吗啡处理方式建立起SD大鼠吗啡依赖的条件化位置偏好(CPP)模型,用行为学手段研究多巴胺(DA)D2受体拮抗剂及激动剂对SD大鼠CPP的影响,探讨眶额叶DAD2受体在阿片精神依赖中的作用。通过腹腔注射吗啡同环境因素相结合,建立大鼠吗啡依赖的CPP模型;采用局部脑内微量注射法向额叶注射DAD2受体拮抗剂或激动剂或盐水(对照组),以得到SD大鼠在戒断期间的CPP的时间数据。CPP显示DAD2受体拮抗剂组与对照组相比,从戒断第2天起,前者表现出更明显的CPP增加现象,差异显著(P<0·05)。而DAD2受体激动剂组与对照组相比无显著差异(P>0·05)。采用腹腔小剂量注射吗啡,成功地建立了吗啡依赖SD大鼠的CPP模型;眶额叶微量注射DAD2受体拮抗剂增加了CPP时间,提示眶额叶多巴胺系统在吗啡依赖的过程中有着较为重要的作用;也提示了对于已经成瘾的动物,损伤其眶额叶,会使药物渴求增强。因而提示对于药物依赖患者进行手术干预治疗要极其慎重。     

多巴胺激动剂阿朴吗啡对东莨菪碱诱导小鼠学习记忆障碍的影响

目的：研究多巴胺（DA）对小鼠学习记忆障碍的影响及其机制。方法：实验1采用腹腔注射东莨菪碱0．3mg／kg（SCOP 0．3,n=10）和3．0mg／kg（SCOP3．0）,连续注射60d,在第53天和60天用避暗法测定记忆行为,第60天处死动物后取脑用免疫组化的方法测定TH-ir和Fos-ir的表达。实验2根据实验1结果造小鼠记忆障碍的模型后将小鼠分成4组,1组腹腔注射生理盐水（NS）,其他3组腹腔注射阿朴吗啡0．1mg/kg（APO 0．1）、0．5mg／kg（APO 0．5）和2．0mg／kg（APO 2．0）,每组10只动物,连续30d。在注射阿朴吗啡第23天和30天测定避暗行为。第30天处死动物后取脑用免疫组化的方法测定Fos-ir和TH-ir的表达。结果：避暗法测定记忆发现东莨菪碱抑制小鼠的记忆。第60天,东莨菪碱3．0mg／kg组（SCOP3．0）的潜伏期比NS组显著缩短,仅是NS组的1／4（P〉0．05）,错误次数比Ns组增加了大约4倍（P〉0．05）,SCOP 0．3组的潜伏期和错误次数与NS组没有明显差异。免疫组化结果表明在伏隔核和海马区的CAl和CA3的Fos-ir细胞数明显降低（P〈0．01）,且被盖腹侧区的酪氨酸羟化酶（TH-ir）和共表达TH／Fos-ir细胞显著减少（P〈0．01）。注射阿朴吗啡后明显缓解了小鼠的记忆障碍,且腹侧被盖区TH-ir细胞增加（P〈0．05）。结论：阿朴吗啡明显减轻东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍,是通过增强腹侧被盖区多巴胺神经元的活性来实现的。     

脊髓水平iNOS在吗啡依赖大鼠戒断反应中的作用

目的:探讨脊髓水平诱导型一氧化氮合酶在吗啡依赖大鼠戒断反应中的作用。方法:健康雄性SD大鼠72只,体重200~250 g,吗啡剂量每次10 mg/kg,每日2次,隔日每次增加10 mg/kg,至第6天末次注射50 mg/kg,大鼠腹腔注射纳洛酮4 mg/kg建立吗啡依赖及戒断模型,在纳洛酮激发戒断前30 min鞘内注射iNOS特异性抑制剂氨基胍(AG)150μg。分为正常对照组、吗啡依赖组、吗啡戒断组、AG组。采用行为学(n=8)、免疫组织化学(n=6)和Western blot(n=4)方法观察鞘内应用iNOS特异性抑制剂氨基胍对吗啡依赖大鼠纳洛酮催促戒断反应和脊髓神经元iNOS表达的影响。结果:AG组戒断症状评分和戒断组促诱发痛评分均低于戒断组(P<0.05)。免疫组织化学和Western blot显示戒断组大鼠脊髓iNOS阳性神经元的数目和蛋白的表达增高,而AG组大鼠脊髓iNOS阳性神经元的数目和iNOS蛋白的表达低于戒断组(P<0.05)。结论:脊髓水平iNOS表达上调可能参与介导吗啡戒断反应。     

长期给予吗啡降低大鼠的听觉惊跳反射和惊跳反射弱刺激抑制

在药物成瘾过程中,多巴胺系统起着至关重要的作用,大多数成瘾性药物都是通过影响多巴胺系统使机体产生依赖性.而多巴胺系统也同样是感觉运动门控功能的主要神经基础.尤其是中脑边缘系统的多巴胺系统在这两种行为中都起很重要的作用.但是这两种行为是如何相互作用、相互影响的还不是很清楚.本实验室曾报道了吗啡如何影响海马区的感觉门控功能.本文研究了吗啡如何影响大鼠的感觉运动门控功能.在吗啡给予前,吗啡给予期间(10天)以及吗啡戒断期间,我们检测了大鼠的感觉运动门控功能.用到的指标为惊跳反射和惊跳前脉冲抑制,这两种指标也是研究精神分裂症的重要手段.其中惊跳反射的声音强度为115分贝,前脉冲声音强度测试了3个水平,分别为70,75,80分贝.研究发现,在吗啡给予期间,惊跳反射的强度降低,而戒断期间不受影响.前脉冲抑制功能在吗啡给予的后2天显著降低,而在吗啡戒断后恢复.     

缰核痛相关神经元对伤害性刺激和吗啡的反应

目的:观察缰核痛相关神经元对经典镇痛药吗啡的反应,了解缰核的痛觉属性.方法:实验在浅麻醉下的成年大鼠进行.通过脑室插管微量注射,或经五管微电极电泳吗啡、纳络酮、八肽胆囊收缩素(CCK-8)等,并记录缰核内痛相关神经元的单位放电.结果:在内侧缰核、外侧缰核记录的痛相关神经元放电,又可分为痛兴奋性神经元和痛抑制性神经元.在缰核微电泳吗啡后,痛兴奋性神经元以抑制反应为主,痛抑制性神经元以兴奋反应为主.微电泳纳洛酮可以翻转吗啡对缰核的作用.在吗啡耐受大鼠腹腔注射吗啡10 mg/kg,LHb痛相关神经元表现为镇痛效应的数量远大于MHb痛相关神经元的,表明外侧缰核受吗啡的作用程度高于内侧缰核.对吗啡耐受大鼠脑室注入CCK拮抗剂后,再由腹腔注射吗啡,可减弱对吗啡的耐受程度.反之,在腹腔注射吗啡(10 mg/kg)10 min后,侧脑室注射CCK-8(15 ng/10μl),CCK-8可拮抗吗啡对LHb的镇痛作用,但对MHb的拮抗作用不明显.结论:缰核的痛兴奋性神经元和痛抑制性神经元对伤害性(痛)刺激敏感而不易发生适应.其中外侧缰核神经元对吗啡的敏感性高于内侧缰核神经元.     

中枢阿片神经系统对焦虑情绪的调控作用及其机制探讨

吗啡依赖大鼠自发戒断后其主动接触时间和突期舔水次数均显著减少,并可被５－ＨＴ１Ａ受体激动丁螺环酮和色氨酸羟化酸抑制剂对氯苯丙氨酸所对抗。纳曲酮也可使上述两指标降低,并可被吗啡和ＰＣＰＡ所拮抗、被５－羟色氨酸所增强。     

下行疼痛易化系统在吗啡耐受机制中的作用

吗啡是临床上常用的一种阿片类镇痛药物,广泛用于治疗各种类型疼痛,但是长期应用吗啡会造成吗啡耐受,从而限制了吗啡的临床应用。吗啡耐受的机制十分复杂,近年来的研究表明下行疼痛易化系统参与了吗啡耐受,本文拟对近年来此方面的研究进行综述。     

芬太尼透皮贴剂对吗啡不耐受晚期癌痛患者疼痛介质水平及生存质量的影响

目的:探讨芬太尼透皮贴剂对吗啡不耐受晚期癌痛患者疼痛介质水平及生存质量的影响。方法:回顾性分析我院2016年12月~2017年12月收治的102例吗啡不耐受晚期癌痛患者为研究对象,按治疗方式不同分为对照组和研究组,每组51例。对照组予以氨酚羟考酮片治疗,研究组予以芬太尼透皮贴剂治疗。比较两组的镇痛疗效,治疗前后血清疼痛介质、视觉模拟评分(VAS)、生活质量水平的变化和不良反应的发生情况。结果:治疗后,研究组镇痛总有效率显著高于对照组(86.27%vs. 68.23%,P0.05)。治疗后,两组血清P物质(SP)、前列腺素E2(PGE2)及VAS评分均较治疗前显著下降,且研究组以上指标均明显低于对照组,两组血清β-内啡肽(β-EP)均较治疗前明显上升,且研究组显著高于对照组(P0.05)。两组治疗后精神状况、心理状况、功能状况、生理状况及社会功能评分均较治疗前显著上升,且研究组以上指标均显著高于对照组(P0.05)。治疗后,研究组恶心呕吐、便秘、头晕嗜睡发生率低于对照组(P0.05)。结论:芬太尼透皮贴剂对吗啡不耐受晚期癌痛患者的镇痛效果确切,能够调节疼痛介质表达,提高患者的生存质量,是治疗晚期癌痛有效、安全的阿片类药物。