乳酸菌作为药物分子粘膜投递载体的研究进展

乳酸菌是被公认为安全的食品级微生物,广泛地应用于食品生产、保存以及作为益生菌促进人类健康。鉴于发展有效的投递药物分子策略的需要,乳酸菌成为了极有吸引力的用于口服、鼻饲及阴道进行粘膜投递药物分子的活载体。用乳酸菌作为药物分子的投递载体,安全性好,且可直接合成并投递目标蛋白,显著降低药物生产成本。到目前为止,乳酸菌作为粘膜投递载体,已成功地向粘膜组织投递了一系列功能蛋白用以治疗多种疾病。文中综述了近20年的数据,重点聚焦乳酸菌作为药物分子投递载体的发展和应用,为今后乳酸菌作为活载体的临床研究提供一定参考。     

生物基分子介导纳米金属材料的制备及其应用

纳米金属材料具有纳米晶强化效应、光吸收率大、较高的表面能和单磁畴性能等优点,因其在医药、化学催化、抗菌抑毒等方面发挥着越来越重要的作用而受到人们广泛关注。近年来,随着全球石化资源消耗与日俱增,环境污染加剧,基于可再生资源的生物基分子介导纳米材料的制备研究方兴未艾。生物基分子是指直接或间接来源于生物质的小分子或大分子物质,它们多数具有生物相容性好、低毒、可降解、来源广泛、价格低廉等优点。且由于生物基分子多数具有独特的理化性质,如具有生理活性的旋光性、酸碱两性、亲水亲油性以及易与金属离子络合等,其介导合成的纳米材料还兼具其独特功能性,比如消炎、抗癌、抗氧化、抗病毒以及降血糖血脂等,进一步拓宽了纳米金属材料的应用领域。文中对近年来基于生物基分子介导纳米金属材料的制备及应用进行全面综述,为开展相关研究提供参考。     

内质网靶向纳米药物的研究进展

内质网作为真核细胞内极为重要的细胞器,在生物大分子合成与加工、物质转运、离子稳态维持、信号转导、细胞器间物质与信号交流等诸多方面发挥关键作用,其功能异常与癌症、自身免疫疾病、病原微生物感染、神经退行性疾病、糖尿病等诸多重大疾病紧密相关。随着纳米技术的不断发展,内质网靶向纳米药物的开发与应用逐渐成为生物工程、纳米医学、材料化学等领域的研究热点。文中结合近年来国内外相关研究进展,对内质网功能紊乱与疾病发生的关系、内质网靶向纳米药物的设计原理、内质网靶向纳米药物的应用进行了综述。内质网靶向纳米药物基于纳米药物载体或生物活性分子自组装原理进行设计。它们以主动或被动方式靶向内质网,通过破坏或维持内质网功能而发挥作用,在癌症靶向治疗、免疫调节、神经系统功能修复等诸多方面具有广泛的应用前景。     

倒刺鲃两极虫的宿主新记录及其分子系统学研究

为弄清倒刺鲃两极虫(Myxidium spinibarba)的宿主多样性和胭脂鱼(Myxocyprinus asiaticus)寄生黏孢子虫的种类组成, 研究基于形态和分子数据, 比较分析了寄生于不同宿主的倒刺鲃两极虫的形态学和形态计量学特征及分子系统发育关系。结果显示: 寄生于胭脂鱼和中华倒刺鲃的倒刺鲃两极虫株系在形态学和形态计量学上未出现显著性差异, 18S rDNA序列相似度为99.9%—100.0%, 遗传距离为0.000—0.001, 符合种内变异; 寄生于不同宿主倒刺鲃两极虫的株系在系统发育树中嵌合聚支, 且寄生于胭脂鱼的倒刺鲃两极虫株系先分化。以上结果表明: 研究中两株系与倒刺鲃两极虫为同一物种, 但在分子水平已经出现分化; 这是首次在胭脂鱼中检获到黏孢子虫, 胭脂鱼是倒刺鲃两极虫的新宿主。     

基于网络药理学与分子对接技术的清瘟护肺颗粒防治新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的潜在药效物质研究

本文通过网络药理学和分子对接技术探讨清瘟护肺颗粒防治新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的潜在药效物质。首先,通过TCMSP数据库,BATMAN-TCM数据库及TCMIP数据库检索清瘟护肺颗粒中十六味药的化学成分及作用靶点,利用GeneCards和OMIM数据库检索COVID-19的相关疾病靶点。然后,通过venny2.1.0获取清瘟护肺颗粒防治COVID-19的潜在靶点,利用R语言对潜在靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析,并结合文献对富集所得通路进行分析。最后,利用Cytoscape3.7.1软件构建网络图,采用AutoDock4.2.1软件评价清瘟护肺颗粒中潜在药效成分和新型冠状病毒SARS-CoV-23CL水解酶、血管紧张素转化酶II(ACE2)和RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的结合作用。网络药理学得到清瘟护肺颗粒防治COVID-19的473个活性成分和123个靶点,KEGG结果及文献分析预测到清瘟护肺颗粒可通过调控MAPK、小细胞肺癌、肺结核、PI3K-AKT等多条信号通路而发挥作用,分子对接结果显示清瘟护肺颗粒中潜在药效成分和SARS-CoV-23CL水解酶、ACE2及RdRp具有良好的亲和性。本研究较为全面揭示了清瘟护肺颗粒治疗COVID-19“多成分、多靶点、多通路”的特点,为深入探讨清瘟护肺颗粒治疗COVID-19的作用机制提供参考依据。     

利用机器学习提高M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶底物特异性分子建模预测的准确度

设计结合不同化学结构底物的酶结合袋是一个巨大的挑战. 传统的湿实验要筛选成千上万甚至上百万个突变体来寻找对特定配体结合的突变体,此过程需要耗费大量的时间和资源. 为了加快筛选过程,我们提出了一种新的工作流程,将分子建模和数据驱动的机器学习方法相结合,生成具有高富集率的突变文库,用于高效筛选能识别特定底物的蛋白质突变体. M. jannaschii酪氨酰tRNA合成酶（Mj. TyrRS）能识别特定的非天然氨基酸并催化形成氨酰tRNA,其不同的突变体能够识别不同结构的非天然氨基酸,并且已经有了许多报道和数据的积累,因此我们使用TyrRS作为一个例子来进行此筛选流程的概念验证. 基于已知的多个Mj. TyrRS的晶体结构及分子建模的结果,我们发现D158G/P是影响残基158~163位α螺旋蛋白骨架变化的关键突变. 我们的模拟结果表明,在含有687个突变体的测试数据中,与随机突变相比,分子建模和打分函数计算排序可以将目标突变体的富集率提高2倍,而使用已知突变体和对应的非天然氨基酸数据训练的机器学习模型进行校准后,筛选富集率可提高11倍. 这种分子建模和机器学习相结合的计算和筛选流程非常有助于Mj.TyrRS的底物特异性设计,可以大大减少湿实验的时间和成本. 此外,这种新方法在蛋白质计算设计领域具有广泛的应用前景.     

产碱杆菌Alcaligenes sp.KS-85来源肌酸酶活性中心的关键氨基酸功能研究

肌酸酶(Creatinase,EC 3.5.3.3)水解肌酸生成尿素和肌氨酸,是肌酐多酶级联检测中的关键酶。为进一步解析产碱杆菌来源肌酸酶的催化机理,利用蛋白质同源建模、分子对接、丙氨酸扫描技术分析了酶与底物的相互作用,并聚焦于酶活性中心4个功能未知的保守位点Phe64、Asp102、Phe252、Phe321,通过将氨基酸残基定点突变为6种具有代表性的氨基酸,结合生化实验对其功能进行解析。经研究,所有突变体的kcat值大幅度降低;除6个突变体:F252A、F252S、F252Y、F252W、F321A、F321Y的KM值降低,其余突变体的KM均提高。结构分析表明Phe252通过与Tyr259形成的π-π堆积稳定酶-底物复合体;Asp102通过与Arg66,Gly322的氢键相互作用稳定酶反应的过渡态;Phe321,Phe64位于底物两侧,通过疏水侧链的排斥作用及空间位阻影响底物的定位。本研究通过对活性中心氨基酸残基的功能解析,为肌酸酶的催化机制解析和分子改造奠定了基础。     

一种六妹羊肚菌的新型柄腐病害

近年来,四川等地种植的六妹羊肚菌先后爆发柄腐病害,造成严重经济损失。本研究对该病害发生情况进行了调查,从四川、河南、甘肃、贵州4个省收集的12份六妹羊肚菌柄腐病子实体,分离纯化得到37株真菌和3株细菌。根据柯赫氏法则,对所有分离纯化得到的疑似病原菌进行了回接试验,最终确定GJB-3菌株为柄腐病的病原菌。经ITS、RPB2和EF1α序列分析,结合菌落形态和显微特征鉴定柄腐病的病原菌为Fusarium nematophilum。本研究为后期羊肚菌生产病害防控提供了有效的基础数据。     

基于GEO数据库的肝癌相关基因的筛选及验证

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是中国高发的恶性肿瘤之一,识别肝细胞癌发生发展相关基因,对于深入研究肝癌发病机制和开发诊疗靶点均具有重要意义.本研究利用GEO2R工具从基因表达汇编数据库(Gene Expression Omnibus Database,GEO)筛选5个数据集中共有的差异表达基因作为潜在的肝癌相关基因.利用Metascape网站,对差异表达基因进行功能富集及信号通路分析.结合GEPIA(Gene Expres-sion Profiling Interaction Analysis)网站筛选具有临床意义的基因.利用荧光定量PCR技术验证与肝癌预后相关的差异表达基因,候选肝癌相关基因,为后续的深入研究奠定扎实的基础.结果显示,从5个数据集中共发现94个共有的差异表达基因.文献检索后发现24个基因与肝癌发生发展的关系少见文献报道,属于肝癌中未知功能基因.利用GEPIA分析癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)中数据后发现,GINS1在肝癌组织中高表达,与肝癌患者生存期呈负相关;CFHR4和DNASE1L3在肝癌组织中显著低表达,与肝癌患者生存期呈正相关.荧光定量PCR技术证实GINS1在81.3％的肝癌组织中呈现高表达,CFHR4和DNAS-E1L3分别在71.9％和93.8％肝癌组织中低表达.因此,本研究发现GINS1、CFHR4和DNASE 1L3在肝癌组织中显著差异表达,与肝癌患者的预后密切相关,可能作为潜在的判断肝癌患者预后的分子标志物和研发肝癌治疗的潜在靶标.     

左右半结肠癌多组学分子特征差异的研究进展

结肠癌(colon cancer,CC)是一种常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率均占癌症前列。根据解剖学位置,CC可分为左半结肠癌(left-sided colon cancer,LCC)和右半结肠癌(right-sided colon cancer,RCC),两者在临床特征上表现出较大的差异。近些年来,随着生物学技术和测序技术的发展,从多组学角度分析LCC和RCC分子特征和微环境差异的研究也越来越多,从而来揭示患者预后并指导其治疗。该文从基因突变、基因表达、miRNA表达、DNA甲基化、免疫微环境、共识分子亚型以及免疫治疗这几个方面来阐述LCC和RCC在分子特征和治疗差异上的研究进展。