Design,synthesis, and biological evaluation of novel carbazole derivatives as potent DNMT1 inhibitors with reasonable PK properties

The DNA methyltransferases (DNMTs) were found in mammals to maintain DNA methylation. Among them, DNMT1 was the first identified, and it is an attractive target for tumour chemotherapy. DC_05 and DC_517 have been reported in our previous work, which is non-nucleoside DNMT1 inhibitor with low micromolar IC₅₀ values and significant selectivity towards other S-adenosyl-_L-methionine (SAM)-dependent protein methyltransferases. In this study, through a process of similarity-based analog searching, a series of DNMT1 inhibitors were designed, synthesized, and evaluated as anticancer agents. SAR studies were conducted based on enzymatic assays. And most of the compounds showed strong inhibitory activity on human DNMT1, especially WK-23 displayed a good inhibitory effect on human DNMT1 with an IC₅₀ value of 5.0 µM. Importantly, the pharmacokinetic (PK) profile of WK-23 was obtained with quite satisfying oral bioavailability and elimination half-life. Taken together, WK-23 is worth developing as DNMT1-selective therapy for the treatment of malignant tumour.     

青海湖棕头鸥(Larus brunnicephalus)夏秋季活动区研究

2006年4～9月,采用无线电遥测技术对青海湖重要繁殖水鸟棕头鸥(Larus brunnicephalus)在不同繁殖阶段的活动性,以及与人和鸟的关系进行了研究.对6只棕头鸥个体的遥测结果表明,繁殖初期棕头鸥的活动区较大,进入繁殖中期,活动区明显变小;随后繁殖后期的活动区面积有所增加,到了迁徙前期,活动区面积已接近繁殖初期.不同阶段活动区核心面积(50%Fixed Kernel)与活动区变化趋势基本一致.繁殖初期、中期、后期和迁徙前期活动区面积分别为(15.48 km2±4.54 km2)、(1.61 km2±0.41 km2)、(3.53 km2±2.63 km2)和(11.61 km2±9.36 km2).棕头鸥在不同繁殖阶段的日活动区大小有显著差异.繁殖初期,棕头鸥经常活动于鸬鹚岛、蛋岛和布哈河口,它们都是棕头鸥较好的取食地,鸬鹚岛和蛋岛由于有许多游客投喂食物;在繁殖中期,棕头鸥进入孵化阶段,活动区较繁殖前期明显缩小.由于湟鱼返回布哈河口一带产卵繁殖,棕头鸥经常聚集在此地取食;在繁殖后期,棕头鸥需要寻找大量的食物进行育雏,因此活动范围再度扩大;进入迁徙前期,幼鸟已经长大并学会飞翔,其活动区进一步扩大,与繁殖初期较为接近.     

圈养和放归成年雌性普氏野马(Equus przewalskii)夏季昼间的摄食行为

2005至2006年的6~8月间,在新疆普氏野马饲养与繁殖研究中心和卡拉麦里山有蹄类自然保护区,采用全事件取样法和目标动物取样法相结合,研究了圈养和放归成年雌性普氏野马夏季昼间的摄食行为。结果表明,两组个体在摄食行为类型上存在一定的差异,圈养个体普遍具有舔盐和食粪行为,而放归个体不存在此类行为。经独立样本t 检验,得出两组个体的摄食和站立行为的时间分配存在显著差异（P＜0.05）,而站息、卧息、运动和其它行为差异不显著（P＞0.05）,总体上,两组普氏野马的摄食行为所占时间最多。圈养个体昼间具有3个摄食高峰（8:00~10:00、13:00~15:00、19：30~20:00）,与人工投食时间相一致,而放归个体摄食高峰并不明显,仅在13:00~15:00之间出现一个明显的摄食低谷,表现出自然的摄食节律及对放归地夏季自然条件的适应。     

浙江宁波镇海工业园区昆虫多样性研究

于2008年7-11月,对宁波镇海工业园区的昆虫群落多样性进行调查,选取林地、农田、人工苗圃、生态园和工厂区5种具有代表性的生境类型,每月对该地区的昆虫种类及数量进行抽样统计和数据分析.结果表明:该地共有昆虫284种,分属13目108科,其中优势类群为同翅目、直翅目、半翅目、鞘翅目和鳞翅目.在不同功能类群中,从个体数看...     

基于碳硫模块平衡策略的大肠杆菌高产L-半胱氨酸菌株构建

l-半胱氨酸是一种重要的含硫氨基酸,因其多样的生理功能,l-半胱氨酸在医药、化妆品和食品工业中有着广泛的应用。模块化代谢工程策略在细胞工厂的构建中具有极大的潜力。本研究利用碳硫模块协同表达策略进行大肠杆菌的l-半胱氨酸合成途径构建,构建了一株l-半胱氨酸合成基因工程菌。首先,通过增强l-半胱氨酸前体物质l-丝氨酸(serA^f、serB和serC^Cg)的生物合成以及转录调控因子CysB的表达,l-半胱氨酸的产量由0提高到(0.38±0.02)g/L。然后,通过促进l-半胱氨酸转运和无机硫源的吸收同化、减弱l-半胱氨酸和l-丝氨酸的降解以及异源表达cysE^f和cysB^St,l-半胱氨酸的产量提升至(3.82±0.01)g/L。最后,为了优化碳模块和硫模块的代谢通量,协同表达硫酸盐同化途径与硫代硫酸盐同化途径的基因cysM、nrdH、cysK以及cysIJ,得到l-半胱氨酸高产菌株。在500mL摇瓶和2L发酵罐中分别实现了(4.17±0.07)g/L和(11.94±0.1)g/L的l-半胱氨酸积累。研究结果表明,在细胞内通过对硫碳模块间代谢通量的协调控制,可以实现l-半胱氨酸的高效生物合成。研究结果为微生物发酵生产l-半胱氨酸的产业化奠定了基础。     

黄河三角洲芦苇湿地生态系统碳、水热通量特征

利用涡度相关法对黄河三角洲芦苇湿地生态系统进行了连续两年的通量观测,对2009—2010年生长季芦苇湿地的净生态系统碳交换量(NEE),感热通量(Hs)和潜热通量(LE)数据进行了分析。结果表明,在日尺度上,芦苇湿地NEE日变化特征表现为两个CO2吸收高峰,分别出现在11:00和16:00左右,其特点是在午间出现了碳交换通量的降低。CO2吸收的日最大值在两个生长季出现的时间有所不同,分别出现在2009年7月(-0.30 mg CO2m-2s-1)和2010年6月(-0.37 mg CO2m-2s-1)。CO2排放的日最大值两个生长季均出现在9月,分别为0.19和0.25 mg CO2m-2s-1。Hs和LE的日动态均为单峰型,极值都出现在中午前后,生长季生态系统的能量消耗主要以潜热为主,且在日尺度上,热通量和NEE有显著的负相关关系。在季节尺度上,芦苇湿地生长季具有明显的碳汇功能,2009年生长季生态系统白天固定354.63 g CO2/m2,同时期夜间释放159.24 g CO2/m2,净CO2吸收量为-195.39 g CO2/m2。2009年整个生长季生态系统总初级生产力(GPP)为-651.13 g CO2/m2,生态系统呼吸(Re)为455.74 g CO2/m2,系统表现为碳汇。路径分析表明:光合有效辐射(PAR)显著影响NEE的日动态(R2=0.46—0.84),而NEE的季节动态主要受土壤温度的影响,降水和PAR的影响次之。     

广东封开县发现白眉棕啄木鸟

White-browed Piculet, A new bird record for Guangdong Province     

小麦品种抗旱性评价指标研究

以抗旱性不同的冬小麦品种为材料,在正常降雨年型的干旱处理（DT）和正常灌溉（CK）条件下,对于不同类型抗旱品种的产量形成能力、抗旱性评价指标以及相关抗旱生理参数进行了较全面的研究。结果表明,可采用抗旱指数（DRI）和产量降低指数（YDI）作为评价小麦品种抗旱性强弱的指标。供试品种成熟期单株干物重具有较大的差异,表现为随着品种抗旱性的增强而不断增加,表明干旱条件下单株干物重的大小与小麦品种的抗旱性具有密切联系。研究发现,单位面积穗数与产量降低指数的相关达到极显著水平,表明在干旱条件下单位面积具有较多的穗数形成能力,对于干旱条件下小麦获得相对较高的产量具有重要作用。旗叶全展、中期和生长后期的净光合速率（Pn）和脯氨酸含量均与抗旱指数和产量降低指数、叶绿素含量与产量降低指数分别呈显著或极显著相关,表明可用植株旗叶的Pn、叶绿素含量和脯氨酸含量作为评价小麦品种抗旱性强弱的参考生理指标。     

甲醛致酵母菌与大肠杆菌DNA-蛋白质交联作用的比较

为了探讨甲醛致真核生物与原核生物DNA-蛋白质交联(DNA-protein crosslinks,DPC)的作用,以毕赤酵母(Pichia pastoris)和大肠杆菌(Escherichia coli)DH5α为材料,采用KCl-SDS沉淀法检测液态甲醛染毒后酵母菌与大肠杆菌中DPC含量。结果表明,低浓度(25μmol/L)甲醛不能引起酵母菌和大肠杆菌的DPC(P>0.05),而较高浓度(125和625μmol/L)甲醛可引起酵母菌和大肠杆菌明显的DPC(P<0.05);另外,酵母菌的DPC系数是大肠杆菌的DPC系数的10倍左右。这表明甲醛致真核细胞和原核细胞的DPC作用具有剂量效应关系,而且真核细胞的DPC系数比原核细胞的DPC系数更高。     

双歧杆菌预防化疗后肠道菌群失调症的临床研究

探讨双歧杆菌对乳腺癌患者由于化疗导致肠道菌群失调的预防作用。2010年在我科住院的98例乳腺癌患者,在第一周期化疗后有48例出现肠道菌群失调,发生率为48.9%;在3周后的第二周期化疗前1d予患者口服双歧杆菌（双歧杆菌乳杆菌三联活菌片,一次4片,一日2次）,直至化疗后2周,肠道菌群失调例数减少到32例,发生率为32.7%。在前后两周期化疗期间监测血常规,粪便菌群失调检查。治疗周期出现菌群失调比例32.7%明显低于对照周期48.9%（P〈0.05）,双歧杆菌对乳腺癌患者化疗导致胃肠菌群失调有预防作用。