哺乳类游离胃平滑肌细胞上有特异性鸦片受体

最近发现,在哺乳动物,不仅在肌间神经丛,而且在游离的胃平滑肌细胞上,也存在特异性的有高度亲和力的鸦片受体。最近美国Bitar和Makhlouf发现,将新鲜分散的豚鼠胃平滑肌细胞分别置于几种一定浓度的鸦片肽类及吗啡溶液中,可引起平滑肌细胞收缩,与乙酰胆硷、八肽胆囊收缩素和胃泌素引起的收缩现象很相似,     

雄性大鼠下丘脑中甲硫-脑啡肽水平有昼夜波动

雄鼠血浆睾酮(T)水平呈现昼夜波动,午夜时最低。与此相似,同T水平密切相关的促性腺激素释放激素(GnRH)和促性腺激素的浓度也呈现昼夜波动。近来的研究表明,下丘脑鸦片类肽在调制促性腺激素上具有抑制作用。那么,下丘脑鸦片类肽能神经元的活动是否也有昼夜波动呢?为此,美国Kumax等研究了间脑和垂体中的鸦片类肽之一——甲硫-脑啡肽的水平是否呈现昼夜节律,以及在24小时期间下丘脑甲硫-脑啡肽与血清T水平的时间关系如何。由于松果腺整合许多内分泌节律,他们还研究了去除松果     

内源性吗啡样多肽和镇痛

内源性吗啡样多肽(简称内啡肽)是近年来从脑、垂体、肠分离出来的一类具有吗啡样活性的神经多肽,目前已达8种,它们可能是一类新的神经递质或神经调节物质。其中脑啡肽是两个5肽:亮-脑啡肽及甲硫-脑啡肽,其脑内分布与(阿片)受体有相当显著的平行关系。β-内啡肽首先发现于垂体,然后亦在脑内找到。在脑内给药时其镇痛作用比脑啡肽强而持久。最近有许多资料提示脑刺激或针剌引起的镇痛都可能是由于激活了脑内的内啡肽能神经原使之释放内啡肽。本文讨论了有关的进展。     

在体内有内源性抗鸦片物质吗?

自从1975年Hughes从脑内发现有内源性鸦片样物质以来,有许多作者相继报道从体内分离出许多具有吗啡或鸦片样活性的物质,主要有亮啡肽、甲啡肽,β-内啡肽,α-内啡肽,γ-内啡肽、垂体吗啡样物质,快泳动性吗啡样物质和非肽类的吗啡样物质等近10种。它们总称为内啡素(endorphins)或内源性鸦片样物质(endogenous opiate like substances,OLS)。     

内啡素的生成释放和降解

自从1975年Hughes等发现两种脑啡肽(甲啡肽,MEK;亮啡肽,LEK)以来,陆续发现存在于体内具有阿片样作用的肽类物质不下20余种。Simon曾建议用endorphins一词泛指内源性吗啡样肽,中文译为内啡肽。但以后此名称多用作β-趋脂素(β-LPH)分子中的特定片断如β-内啡肽(31肽,β-EP)、δ-内啡肽(19肽)、γ-内啡肽(17肽)、α-内啡肽(16肽)等的总称,而不包括脑啡肽、强啡肽等在内。看来,内源性阿片(吗啡)样     

发现K物质——一种新的速激肽

速激胜(tachkinin)是一族自然发生的肽,包括P物质和其它一些结构类似肽,如南美蛙皮素(physalae-min)和kassinin等。这一族肽在结构上具有共同的C端氨基酸序列,即:苯丙-X-甘-亮-甲硫-NH_2,并且具有相似的生物活性,例如,可以引起平滑肌收缩和降低血压。但是迄今为止,这一族肽中只有P物质被证明存在于哺乳动物的组织中,其它的肽均只在两栖类组织中发现。最近,日本的H.Nawa等报道,在牛的脑组织中发现了一种新的P物质前体,这个前体具有与速激肽相似的氨基酸序列。由于这个物质和kassinin的结构很相似,故被称为K物质(substance K,SK)。     

吗啡和内啡素对摄食活动的影响

人们早已发现,下丘脑控制摄食行为。近年来的研究结果表明,存在于中枢神经系统,特别是下丘脑的一些单胺和神经肽类,参与摄食活动的调节,内源性阿片样物质(e(?)dogenous opiate like substance),亦称内啡素(endorphins)便是其中的一种。一、脑内注射吗啡或内啡素可增加摄食β-内啡肽被发现不久,有人发现将它注入大鼠下丘脑的腹内侧核引起摄食增加,并持续1.5小时以上。后来,Tepperman等和Reid等又证明,向该部位注射吗啡(2.7～10.6nMol)也有同样的效应,注射后3小时最明显。Morley等向大鼠侧脑室内注射强啡肽(1～10μg),间隔20分钟后摄食增加;人工合成的脑啡肽类似物——2-丙氨酸甲硫脑啡肽(dalamet)亦有这种作用。在上述实验中,预先或同时中枢或外周给予纳洛酮,则可减弱     

胞内钙释放在胃泌素引起胃平滑肌细胞收缩中的作用

本研究用大鼠游离的胃平滑肌细胞,观察五肽胃泌素（G5）对胃平滑肌细胞的收编作用及胃泌索引起胃平滑肌细胞收缩时胞内游离钙释放作用。结果表明：（1）G5能够引起胃体、胃窦、幽门平滑肌细胞收缩,并对胃窦作用最强。在G54×10－8～16×10－8mol／L剂量范围内,呈剂量依赖性。（2）丙谷胺或抗胃泌素血清可以阻断G5对胃肌细胞的收缩反应,而阿托品则不影响G5的作用。（3）G5与乙酸胆碱对平滑肌细胞收缩有相加作用。（4）胞内钙释放阻断剂TMB-8可抑制G5对胃肌细胞的收缩作用。（5）G5作用于胃窦平滑肌细胞后胞内游离Ca2 显著上升。上述结果提示：胃泌素通过特异性受体引起胃平滑肌细胞收缩,其收缩作用通过胞内Ca2 释放介导。     

非肽类的内源性吗啡样物质

迄今为止从动物脑内发现的内源性吗啡样物质已达20余种,均为肽类物质,分属于脑啡肽、内啡肽和强啡肽三个系统。曾有报告发现了内源性非肽类的吗啡样物质(如镇痛素),但未经后人证实。1984年7月在英国剑桥举行的国际麻醉性镇痛药研究学会上,美国斯坦福大学药理系教授、成瘾药物研究所所长A.哥德斯坦报告,应用吗啡的抗体作放射免疫测定,从牛脑和垂体中检出了吗啡样活性。他们     

吗啡和内啡素对摄食活动的影响

人们早已发现,下丘脑控制摄食行为.近年来的研究结果表明,存在于中枢神经系统,特别是下丘脑的一些单胺和神经肽类,参与摄食活动的调节,内源性阿片样物质(endogenous opiate like substance),亦称内啡素(endorphins)便是其中的一种.一、脑内注射吗啡或内啡素可增加摄食β-内啡肽被发现不久,有人发现将它注入大鼠下丘脑的腹内侧核引起摄食增加,并持续1.5小时以~[1].后来,Tepperman~[2]等和Reid~[3]等又证明,向该部位注射吗啡(2.7～10.6nMol)也有同样的效应,注射后3小时最明显.Morley~[4]等向大鼠侧脑室内注射强啡肽(1~10μg),间隔20分钟后摄食增加;人工合成的脑啡肽类似物——2-丙氨酸甲硫脑啡肽(dalamet)亦有这种作用.在上述实验中,预先或同时中枢或外周给予纳洛酮,则可减弱     

心脏兴奋肽可抑制小鼠摄食

心脏兴奋肽(FMRF-NH_2,苯丙-甲硫-精-苯丙酰)是1977年由macrocallista nimbosa(一种蛤蚌)的神经节提出的一种有兴奋心脏作用的神经肽,最近发现它在哺乳动物神经系统内也有广泛的分布,并以脊髓和下丘脑内的浓度最高。有材料提示,FMRF-NH_2在脊髓可能作为一种内源性抗阿片物质而影响痛阈。最近,加拿大的Kavaliers 等报道,向小鼠脑室注射0.01～1.0μg 的FMRF-NH_2可抑制吗啡诱发的摄食。     

内源性鸦片样物质的生理作用

对吗啡作用的深入研究导致内源性鸦片样物质(OLS)的发现。从目前资料看,脑啡肽在脑内合成、释放、作用于受体引起生理效应以及酶促降解等过程已渐趋明确,基本符合作为神经介质的条件。垂体内的β-内啡肽则很可能是一种与ACTH功能密切相关的激素。     

大鼠胃纵行和环行平滑肌对细胞外核苷引起的差异收缩反应

目的：观察几种细胞外核苷如ATP、urIP和四磷酸脲腺苷（Up4A）在胃纵行平滑肌（Ⅲ）和胃环行平滑肌（CM）中引起不同的反应,P2X和P2Y受体拮抗剂以及环氧合酶抑制剂五磷酸二肌苷（11＇5I）、苏拉明（suramin）和吲哚美辛对№A在删和CM中引起的收缩的影响。方法：取大鼠全胃,分离LM和CM,使用organbath系统测量平滑肌收缩。结果：Up4A可以在I_aM和CM中引起与ATP和U1P类似的收缩;IP5I对LM和CM中由Up4A引起的收缩并无影响;但suramin和吲哚美辛则能在CaM中显著抑制由Up4A引起的收缩,而LM中无此现象。结论：两种胃平滑肌对核苷类药物及其抑制剂的反应有差异。     

胃动素和胃泌素引起大鼠胃窦平滑肌细胞收缩的信号转导通路

应用大鼠游离胃窦平滑肌细胞,观察胃动素和胃泌素对胃窦平滑肌细胞收缩作用的胞内信号转导通路。结果显示：⑴胃动素和胃泌素对胃窦平滑肌细胞均有收缩作用;⑵Ｇａｉ－３抗体可抑制胃动素和胃泌素加强胃窦平滑肌细胞的收缩,胃动素、胃泌明显增加Ｇａｉ－３抗体与「＾３５Ｓ」ＣＴＰγＳ的结合;⑶磷脂酶抑制剂Ｕ－７３１２２、三磷酸肌醇受体拮抗剂肝素可抑制胃坳素和胃泌素引起的胃窦平滑肌细胞的收缩。结果表明：胃坳素和胃泌表     

胃动素对大鼠胃平滑肌细胞收缩活动的作用

本研究用大鼠游离的胃平滑肌细胞,观察胃动素对胃平滑肌细胞的收缩作用。结果表明：（１）胃动素明显增强单个胃平滑肌细胞收缩活动,在生理剂量１０（－１１）─１０（－１０）ｍｏｌ范围内,呈剂量依赖性。（２）不同胃分区平滑肌细胞对冒动素兴奋反应不同,胃动素对胃窦平滑肌细胞收缩强度大于胃体和幽门。（３）给予抗胃动素血清可以完全取消胃动素对胃肌细胞的收缩反应,而阿托品、ＴＴＸ、甲氰米胍、ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ均不影响胃动素的作用。（４）给予胞内钙释放阻断剂ＴＭＢ－８可抑制胃动素对目肌细胞的收缩作用。上述结果提示,胃动素对胃平滑肌细胞的直接作用是由胃动素受体所介导,且与胞内Ｃａ（２＋）释放起重要作用。     

钙离子、吗啡和内啡肽

鸦片类生物硷的药理学研究已有约200年历史,累积了丰富的资料。从1800～1943年已发表论文9700篇。近年来鸦片受体在脑内的分布已被鉴定,它们的若干内源性肽配体也相应得到分离。可以预期,随着方法学的不断改进和创新,吗啡药理学必将有新的进展。钙离子在递质释放中的作用已有介绍。大量证据表明,吗啡能抑制神经递质释放,因此,钙离子与吗啡的相互关系日益受到研究者重视。本文扼要介绍这方面研究的进展。钙——细胞功能的调节剂钙离子(Ca~(2 ))在调节细胞内信号发放中起重要作用。细胞内信号的主要功能在于调节细胞对各种外来     

脑啡肽对离体动脉条收缩活动的影响及其机制分析

亮氨酸脑啡肽(L-ENK)和甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)对兔耳动脉条在电场刺激下所产生的收缩反应具有抑制作用,此抑制效应具有剂量依赖关系,并且可以被阿片受体阻断剂纳洛酮阻断。用荧光法测定动脉条去甲肾上腺素(NE)释放量的实验表明,脑啡肽(ENK)是通过抑制支配动脉壁交感神经末梢释放NE,继而抑制血管平滑肌收缩的。实验还证明,吗啡对动脉条的收缩无抑制作用,从而表明在兔耳动脉上以δ亚型阿片受体为主,可能无μ亚型阿片受体。可卡因和育亨宾通过不同的作用途径使动脉条释放NE增加。     

内源性鸦片样物质参与应激性溃疡形成

在各种应激情况下,体内释放的内源性鸦片样物质增多。已知它们参与某些应激引起的镇痛和摄食活动,并与内毒素休克的病理发展有关。最近,美国明尼苏达州的Morley等人报道,内源性鸦片样物质也参与应激性溃疡的形成。他们应用冷冻束缚法制备应激性溃疡的模型,即将大鼠放入特制的笼内束缚,在4℃环境中放置2小时。在束缚前分别向脑室内或静脉内注射2-丙氨酸甲啡肽或纳曲酮,观察这两种药物对溃疡形成的影响。结果,静脉内注射纳曲酮(20mg/kg)可明显减低溃疡指数,而脑室内注射(20μg)却无效;另一方面,静脉内注射2-丙氨酸甲啡肽(20μg)引起溃疡指数增加,而脑室内注射(20μg)却有相反的作用。作者注意到,上述外周注射的纳曲酮和2-丙氨酸甲啡肽虽然对溃疡指数有影响,却不影响胃酸的分泌量,可是脑室内注射2-丙氨酸甲啡肽却明显减少胃酸的分泌,这说明脑室内注射2-丙氨酸甲啡肽减少溃疡指数是由于减少了胃酸分泌的继发性结果。     

脑啡肽研究的新进展

随着实验方法的改进,特别是免疫组化技术的应用,脑内微量神经肽的测定和定位才成为可能。有关神经肽和肽能神经原的研究是当前神经生理学中最活跃的一个领域,最近已发表了不少专题论述。目前已发现的神经肽还不足脑内总数的10％,Snyder估计脑内肽类递质将在200种以上。已知的神经肽大多为偶然发现,多数未曾进行系统研究,唯有对脑啡肽(Enk)研究得最深入,有关Enk与内啡肽的分布、功能及生化特性等,已有综述。有关鸦片受体(OR)的近况也有介绍,本文仅就近年来有关Enk研究进展作一扼要介绍。     

抑制伏核内脑啡肽的降解使电针镇痛和吗啡镇痛得到加强

将“脑啡肽酶”抑制剂 Thiorphan 或氨肽酶抑制剂 Bestatin 经慢性埋植套管注入家兔一侧状核内,观察到明显的镇痛作用,在1—4μg 范围内呈现明确的剂量-效应关系。该作用可为伏核内注射纳洛酮或甲啡肽抗体所完全翻转,亮啡肽抗体则无效。表明伏核内注射 Thior-Phan 或 Bestatn 所产生的镇痛效应主要是通过甲啡肽而完成的。伏核内注射微量 Thiorphan 或 Bestatin 使电针镇痛的后效应明显加强,并能增强吗啡的镇痛作用。表明电针和吗啡的镇痛效果至少有一部分是通过在伏核内释放出脑啡肽(特别是甲啡肽)而实现的。