本庶佑的科学贡献

<正>本庶佑的主要贡献在于:首次发现了免疫系统的PD-1的信号通路,揭示表达在T淋巴细胞表面的PD-1分子是一个T细胞功能的"刹车"分子,阻断PD-1分子后可以有效抗击癌症。说明一下:本庶佑发现PD-1的时间是在1992年,比艾利森发现CTLA-4的作用这一重大发现还要早4年。     

VEGF-A调节肿瘤中CD8^+ T细胞上抑制性分子的表达北大核心CSCD

在肿瘤的发生发展过程中,一个关键的步骤是肿瘤细胞产生免疫逃避机制,如诱导调节性 T 细胞（Treg）或髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）的分化,以及促进 T 细胞衰竭。T 细胞衰竭的主要特点是诱导 T 细胞表达免疫抑制性受体,如 PD-1、CTLA-4和 Tim3等,从而导致 T 细胞的效应功能受损。最近诸多研究发现阻断 PD-1或 CTLA-4等信号通路能够增强抗肿瘤免疫反应,从而抑制肿瘤的发生发展。但是肿瘤诱导 T 细胞表达 PD-1等抑制性分子的机制还不甚清楚。     

VEGF-A 调节肿瘤中 CD8＋T 细胞上抑制性分子的表达

在肿瘤的发生发展过程中,一个关键的步骤是肿瘤细胞产生免疫逃避机制,如诱导调节性T细胞(Treg)或髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)的分化,以及促进T细胞衰竭。T细胞衰竭的主要特点是诱导T细胞表达免疫抑制性受体,如PD-1、CTLA-4和Tim3等,从而导致T细胞的效应功能受损。最近诸多研究发现阻断PD-1或CTLA-4等信号通路能够增强抗肿瘤免疫反应,从而抑制肿瘤的发生发展。但是肿瘤诱导T细胞表达PD-1等抑制性分子的机制还不甚清楚。     

PD-1通过抑制糖酵解,促进脂质裂解和脂肪酸氧化改变T细胞代谢重编码

<正>外周免疫耐受对维持免疫系统稳态至关重要。PD-1(CD279)及其配体,PD-L1(B7-H1;CD74)和PD-L2(B7-DC;CD273),参与外周免疫耐受的调控。T细胞激活伴随代谢重编码,并影响细胞发挥不同的效应功能。本文作者发现,PD-1信号可以抑制激活T细胞上调有氧糖酵解以及氨基酸代谢,增加细胞脂肪酸β氧化。PD-1通过上调CPT1A促进内源性脂质的氧化,通过增加ATGL诱导脂质裂解。同为共抑制分子,CTLA-4则在抑制糖酵解同时却不改变脂肪酸氧化,提示CTLA-4将细胞维持在非激活的代谢状态。作者发现了PD-1介导的抑制效应性T细胞分化的代谢机制--抑     

PD-L1基因表达的调控机制

程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)在人类多种恶性肿瘤细胞中高表达。肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合从而抑制T细胞活性,导致肿瘤免疫逃逸。阻断PD-1/PD-L1相互作用的抗体有助于重新激活细胞毒性T细胞,从而消灭癌细胞。近年来,临床上针对PD-1/PD-L1免疫检查点的药物在人类癌症治疗中卓有成效。阐明PD-L1基因表达调控的分子机制可以加深对肿瘤免疫逃逸机理的认识,对临床肿瘤免疫治疗具有重要意义。本文主要从基因变异、表观遗传修饰、转录调控、microRNA与翻译后修饰等方面综述了PD-L1基因表达调控的研究进展。     

靶向 T 细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展

T 细胞介导的肿瘤免疫至少需要 T 细胞受体和共刺激分子“双信号”参与的学说目前得到了广泛支持。共抑制或共刺激分子提供的 共信号决定了 T 细胞受体信号介导的免疫应答的最终效应。近年来,靶向共抑制分子如 CTLA-4 和 PD-1 开发的抗体药物在临床应用中获 得了巨大成功,使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域,并被美国《科学》杂志评为 2013 年度十大科学突破之首。肿瘤免疫治疗有 望成为与手术、放化疗和靶向治疗并驾齐驱的抗肿瘤主流治疗方案。针对共抑制分子 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和共刺激分子 CD137,综述 其发挥免疫调节作用的分子机制及其相关靶向药物在肿瘤治疗方面的最新进展和应用。     

PD-1及其配体在非小细胞肺癌中的研究现状与展望

摘要：肺癌是全球最常见肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。目前肺癌的治疗手段仍然有限,并且晚期肺癌的预后较差,严重影响患者的生命健康。程序性死亡受体1（PD-1）及其配体程序性死亡配体1（PD-L1）属于CD28/B7家族的共刺激分子,可负性调控T细胞免疫功能,使肿瘤细胞免于机体免疫系统的监视和清除。以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗成为继手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗之后的新焦点,针对PD-1/PD-L1通路的靶向治疗药物纳武单抗（Nivolumab）、派姆单抗（Pembrolizumab）已被食品药品管理局（FDA）批准投入临床使用,且已被国家综合癌症网络（NCCN）推荐为转移性肺癌的一线治疗药物。本文就PD-1/PD-L1的生物学结构及其在NSCLC中的作用机制、靶向药物、研究现状及展望展开综述。     

PD-1抑制剂的临床疗效和研究进展

本文首先介绍新型免疫靶点PD-1及其配体PD-L1和PD-L2结合的分子机制、信号通路以及介导免疫耐受的生理意义。在此基础上,本文又总结了国内外报道的新型药物和研究进展,用诸多临床实例和数据分析单药治疗和联合治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中的疗效。同时,提出了在药物安全性、PD-1/PD-L2的分子机制、单抗和药物抗病毒作用等方面研究的不足和前景。     

PD-1/PD-L1信号通路及相关抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用

程序性死亡蛋白1(PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,其与程序性死亡配体1(PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子的分泌。在肿瘤进展中,PD-1/PD-L1信号通路能够抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生。PD-1及PD-L1作为一种免疫应答的关键调控蛋白,与宫颈癌的发生发展及预后密切相关,PD-1及PD-L1抗体的深入研究将为治疗宫颈癌提供新的分子靶标。本文就PD-1/PD-L1生物学结构功能、在肿瘤的发生发展中的作用及其抗体在宫颈癌免疫治疗中的应用前景作一简要综述。     

PD-1胞外段cDNA在真核细胞的表达与其功能鉴定

PD-L/PD-1是参与肿瘤免疫逃避的一条抑制性信号途径。为了用可溶性的PD 1受体阻断PD-L/PD-1的相互作用 ,将小鼠PD-1胞外段 (aa1-aa167)作为独立可溶性分子进行了真核表达 ,并对其功能进行鉴定。构建了编码小鼠PD-1胞外段cDNA(sPD 1)的真核质粒表达载体pPD-1A和编码sPD-1-GFP重组蛋白的真核质粒表达载体pPD-1B ;细胞转染实验表明其表达产物主要是分泌到细胞外的可溶性产物 (sPD-1) ,流式细胞仪检测表明sPD-1可有效结合PD-1配体 ;肿瘤细胞杀伤实验表明 ,sPD-1作用于肿瘤细胞或在脾淋巴细胞激活过程中作用于淋巴细胞 ,均可增强Hsp70-H22抗原肽复合物激活的脾淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的作用。sPD-1真核表达载体的构建为在肿瘤局部表达抑制性共刺激分子的可溶性受体 ,拮抗肿瘤微环境中负调节因素对T细胞的抑制作用 ,增强机体的抗肿瘤能力 ,提供了一种新的肿瘤基因治疗手段     

CTLA-4和PD-1信号通路在实体瘤治疗中的研究进展

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)免疫检查点在T细胞免疫反应中起负性调节作用。通过对这些靶点的抑制,可增强对免疫系统的激活,为黑色素瘤、非小细胞肺癌等提供新的免疫治疗途径。CTLA-4和PD-1信号通路在免疫反应及抗肿瘤中机制有所不同,针对这两条信号通路的免疫检查点抑制剂也具有不同的效应。现将综述CTLA-4和PD-1信号通路的作用机制及相应靶点阻断剂在实体肿瘤免疫治疗中的应用及研究进展。     

皮肤免疫系统功能性研究进展

皮肤作为人体最大的器官,也是人体免疫屏障的第一道防线。近期研究表明,皮肤并不是一个被动的免疫器官,它具有主动的免疫防御、免疫监视及免疫自稳功能,为皮肤免疫系统。皮肤共生微生物数量以万亿计,皮肤中T淋巴细胞数量是人体循环T细胞总量的2倍,皮肤相关疾病有1 000种以上,而皮肤中细胞成分与体液成分的互作机制十分复杂。现针对皮肤免疫系统功能进行研究成果的概述与待解问题的展望。     

科学家发现人体免疫系统工作新机制证明钙离子能改变脂分子功能以帮助T细胞活化

中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所／国家蛋白质科学中心（上海）许琛琦小组研究发现了人体免疫系统工作新机制，他们首次证明钙离子能够改变脂分子功能以帮助T淋巴细胞活化，提高T淋巴细胞对外来抗原的敏感性，从而帮助机体清除病原体。该研究成果12月3目在线发表在《自然》杂志上。     

免疫检查点分子在慢性HBV感染中对T细胞功能影响的研究进展

阻断免疫检查点分子的信号通路可以增强免疫系统功能,这在肿瘤治疗中获得了显著效果。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染的原因之一为HBV在体内通过一系列方式来减弱、抑制免疫系统的功能,从而逃避免疫识别和杀伤。HBV可以通过上调病毒特异性T细胞表面的抑制性受体来抑制T细胞活化、增殖和效应。本文总结了HBV导致的人体内T细胞上免疫检查点程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-containing molecule-3,Tim-3)、淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain,TIGIT)的异常表达以及它们影响T细胞功能的机制,揭示了免疫检查点在治疗慢性乙肝中的良好应用前景。     

小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对其脾脏T细胞的影响

为从细胞水平研究小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对转基因鼠脾脏T细胞表面抗原蛋白、细胞因子表达、脾脏CD4⁺T细胞增殖以及增殖相关通路的影响,将8周龄未经历过怀孕的和18周龄经历过哺乳的表达抗人PD-1抗体的转基因小鼠分成两组,每组以转基因阴性鼠为对照,提取脾脏淋巴细胞,检测脾脏淋巴细胞的变化。与转基因阴性小鼠相比,乳腺表达抗PD-1抗体的转基因小鼠的免疫系统中的脾脏T细胞的效应T细胞比例上升,Treg细胞比例下降,CD4⁺T细胞表达的IFN-γ、IL-17以及IL-2有不同程度的增加。IL-4、IL-10以及TGF-β都没有发生变化。与T细胞刺激相关的一些细胞表面的蛋白分子也没有引起变化。转基因阳性鼠和转基因阴性鼠中T细胞增殖没有显著性差异,转基因阳性鼠中PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ERK这两条通路上的磷酸化蛋白只有部分表达上调,整个通路没有完全上调。结果表明,转基因小鼠作为表达抗PD-1抗体这类免疫系统相关单克隆抗体的宿主是可行的。     

做客肿瘤细胞的免疫检查点分子:不在其位,也谋其政

免疫检查点是一类表达在免疫细胞表面的抑制性受体分子,对维持免疫系统的稳态发挥重要的作用。近年来,陆续发现了一些重要的免疫检查点分子,例如CTLA-4和PD-1,也能在某些类型的肿瘤细胞中表达,这些“异位”表达的检查点分子被称为“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”。虽然目前学界对它们的认识仍非常有限,但是已有证据表明,肿瘤细胞固有免疫检查点分子在表达上存在异质性,在功能上存在多样性。特别是其通过“获得性免疫非依赖”方式调控肿瘤细胞命运现象的发现,对个体化肿瘤免疫治疗方案的设计、新型抗肿瘤策略的开发都具有潜在的意义。本文概述肿瘤细胞固有免疫检查点分子的研究历程,并重点以CTLA-4和PD-1为代表,展开对肿瘤细胞固有免疫检查点分子生物学功能和分子调控机制的论述和探讨,最后对该领域存在的科学问题和未来研究方向做一展望。本综述旨在介绍和推动“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”领域的研究。     

IL-2修饰药物分子研发进展北大核心CSCD

白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)是免疫系统的关键调控因子,其在免疫刺激和免疫抑制过程中均发挥重要作用。作为第一个上市的肿瘤免疫疗法药物,IL-2因疗效不足及严重不良反应导致其临床应用受到很大限制。通过对IL-2进行修饰,可延长药物半衰期,提高细胞特异性,使之更加特异地作用于效应T细胞或调节性T细胞,用于肿瘤或自身免疫病的治疗,是目前免疫治疗领域的研发热点之一。其中聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰IL-2分子与PD-1单抗联用,在黑色素瘤治疗上显现出很好的潜力;同时,还有更多用于肿瘤和自身免疫病治疗的IL-2修饰分子也已进入临床研究阶段。相信将有IL-2修饰分子获得监管部门批准,成为人类对抗免疫相关疾病的有力武器。     

胰腺癌免疫系统人源化小鼠模型的构建及评估

目的 构建并评估胰腺癌免疫系统人源化小鼠模型,以期为胰腺癌的免疫治疗研究提供理想的临床前模型。方法 应用Ficoll密度梯度离心法,从健康人外周血中分离出新鲜的单个核细胞(peripheral blood mononucear cells, PBMC),经尾静脉注射植入重度联合免疫缺陷小鼠NCG体内,以构建免疫系统人源化小鼠模型,随后在小鼠皮下植入人胰腺癌细胞系Aspc1,并定期监测肿瘤生长情况,在PBMC植入后第3周,应用断尾法采集小鼠外周血进行流式分析,检测人CD45⁺细胞的水平,当肿瘤生长至100～200 mm³时开始给予抗PD-1单抗治疗,持续治疗3周后,对小鼠施行安乐死并取材,应用流式细胞术、免疫组化等方法分析胰腺癌免疫系统人源化小鼠外周血、脾、骨髓及肿瘤组织中人免疫细胞的浸润及活化情况。结果 植入人PBMC 3周后,在小鼠外周血、脾及骨髓中可检测到较高水平的人CD45⁺细胞;重建的人源免疫系统能够显著抑制人胰腺癌肿瘤的生长(P<0.01,P<0.001),并被人抗PD-1单抗活化,促进肿瘤组织中细...     

N-糖基化在肿瘤细胞逃逸CD8+T细胞中的意义和机制

肿瘤在发生发展过程中会产生异常糖基化结构,改变细胞功能,使其能逃逸机体细胞的免疫识别和免疫攻击,实现免疫逃逸。细胞膜表面蛋白的N-糖基化参与调控肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、干细胞特性等。近年来,一系列研究进一步证实,肿瘤细胞免疫检查点分子的N-糖基化,以及识别N-糖基化的动物凝集素在肿瘤免疫逃逸CD8⁺T细胞中发挥了重要作用,如PD-L1的N-糖基化能增强其自身蛋白质的稳定性,促进与其受体PD-1的相互作用,并且靶向PD-1、PD-L1蛋白N-糖基化的抗体,能够有效抑制肿瘤免疫逃逸和肿瘤发展。     

一种新的免疫检查点分子——TIM-3

近十年在T细胞活化增殖方面的新认识,导致了多种免疫检查点蛋白的产生,并以此用来上调或者下调T细胞的活性。继PD-1之后,越来越多的研究开始重视TIM-3在各种疾病中的作用,将其作为一种新的免疫检查点分子。综述了TIM-3在NK、DC、CD4和CD8等淋巴细胞中的表达情况,及其对免疫系统的影响。