血管生成素样蛋白3的研究进展

血管生成素样蛋白3（angiopoietin—like protein 3,angptl 3）是血管生成素和血管生成素样蛋白家族成员,因其与该家族成员有共同的结构特征而得名,即氨基端与分泌相关的信号肽,介导同源寡聚体形成的螺旋样结构域,一段短的连接肽和羧基端介导配体活性的纤维蛋白原样结构域。Angptl 3是一种分泌蛋白,其mRNA主要在人、鼠的肝脏表达。目前研究表明angptl 3的生物学效应表现在两方面：调节血管生成和脂质代谢。它对血管生成的诱导作用较弱,而对脂质代谢的调节作用较显著,因而在心血管病领域受到极大关注。本文将就angptl 3的研究进展做一综述。     

血管生成素样蛋白3与疾病

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like protein3,ANGPTL3）是一种分泌蛋白,因其具有血管生成素家族的特征性结构而得名。该蛋白质主要在人和鼠的肝脏表达,可能与脂代谢紊乱、冠心病与动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、肾病以及肝癌等疾病有关。因此深入研究该蛋白质与疾病的关系,可望为诊断、治疗、预防相关疾病提供新的途径。     

血管生成素样蛋白3表达调控及生物学功能

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like protein3,ANGPTL3）是血管生成素和血管生成素样蛋白家族成员,主要表达于肝脏。其具有调节脂质代谢和促进血管生成的作用,其中尤以调节脂质代谢的作用显著。探讨ANGPTL3表达调控及功能的分子机制,对于了解代谢性疾病发病机制及寻找新的治疗途径有积极意义。     

人血管生成素研究进展

人血管生成素对正常机体的组织发育和再生具有较重要的生理功能,同时还可能参与肿瘤组织的新生血管生成,在肿瘤转移中发挥病理作用。本文对其分类及生理学作用,基因结构,及在微生物中的过量表达和医学领域的应用作一综述。     

血管生成素样蛋白3与脂质代谢及动脉粥样硬化的关系

血脂异常是动脉粥样硬化和冠心病的重要危险因素,调脂治疗是冠心病治疗的基石。血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3)被认为是有效、有前景的降脂治疗靶点。靶向抑制ANGPTL3具有降低血浆脂质水平、抑制动脉粥样硬化的作用。该文主要就血管生成素样蛋白3与脂质代谢及动脉粥样硬化的关系进行综述。     

血管生成素样蛋白-4在动脉粥样硬化过程中的双重作用

正血管生成素样蛋白(angiopoietin-like protein,ANGPTL)是分泌性糖蛋白,与血管生成素(angiopoietin)结构同源;其参与血管生成调控,以及糖脂代谢调控。血管生成素样蛋白-4(ANGPTL-4),因具有抑制血管生成效应、以及对脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase,LPL)的抑制效应,而成为近年来医学界的研究热点。最近,耶鲁大学Carlos F.Hernando团队揭示:ANGPTL-4密切参与动脉粥样硬化形成过程;尤为让人惊奇的是,该分子在动脉粥样硬化形成过程中,发挥"双重作用"。     

血管生成素样蛋白2在糖尿病肾病小鼠肾脏中的表达研究

利用半定量RT-PCR和免疫组化的方法同时从mRNA水平和蛋白质水平对血管生成素样蛋白2在不同病理阶段的2型糖尿病肾病模型小鼠--db/db小鼠肾脏中的表达情况进行了较为系统的分析.结果发现:a.在糖尿病前的db/db小鼠(4周龄的db/db小鼠),血管生成素样蛋白2与作为正常对照的db/m小鼠相比,差异不是很大,随着肥胖的加剧,高血糖、蛋白尿的出现,血管生成素样蛋白2在db/db小鼠肾脏中的表达无论从mRNA水平还是从蛋白质水平均显著升高.b.从免疫组化的分析结果来看,血管生成素样蛋白2主要分布于小鼠肾脏的肾小球部分,主要是沿毛细血管袢呈线性分布,其位置与足细胞的位置重叠,足细胞是小鼠肾脏中血管生成素样蛋白2的主要分泌细胞.c.小鼠肾脏血管生成素样蛋白2的表达水平似乎还与鼠龄相关:虽然变化幅度不是很大,但在周龄较大的小鼠(如20周龄以上),其表达水平相对较高.上述工作不仅印证了先前对2型糖尿病肾病患者肾小球基因表达谱的分析结果,更加明确了血管生成素样蛋白2与糖尿病肾病的相关性,同时揭示了血管生成素样蛋白2在正常小鼠和糖尿病肾病小鼠肾脏中的表达、分布和变化规律,有利于进一步揭示血管生成素样蛋白2的功能及其在糖尿病肾病发生、发展过程中的可能作用,探讨糖尿病肾病的分子机制.     

下调血管生成素样蛋白7表达对血管紧张素Ⅱ介导的血管平滑肌细胞炎症反应的影响

目的探讨RNA干扰血管生成素样蛋白7 （Angptl7）基因对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）炎症因子的影响及其作用机制。 方法体外培养人VSMC,分为常规F12K培养基培养（对照）和1 μg/mL AngII培养24 h。VSMC用AngⅡ（1 μg/mL）处理24 h后,采用siRNA-Angptl7和阴性对照siRNA-NC在Lipofectamine 2000介导下转染VSMC。RT-qPCR检测mRNA表达水平;Griess反应测定一氧化氮（NO）含量;蛋白免疫印记法检测相关蛋白的改变;酶联免疫吸附法检测VSMC中炎症因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β （IL-1β）和IL-6水平。多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t检验,两组间比较采用独立样本t检验。 结果与对照比较,1 μg/mL AngⅡ处理可促进VSMC中Angptl7 mRNA （0.97±0.06比3.05±0.21）和蛋白表达（1.01±0.12比1.61±0.14）,亦可促进VSMC中IL-1β[（45.21±8.10）比（126.17±11.77） pg/mL]、IL-6[（50.50±7.51）比（108.50±9.51）pg/mL]和TNF-α的表达[（60.77±9.58）比（185.67±17.35）pg/mL],差异有统计学意义（P均< 0.01）。与对照和转染siRNA-NC相比,转染siRNA-Angptl7下调Angptl7蛋白表达（0.99±0.12,0.98±0.12比0.44±0.14,P < 0.01）。与AngⅡ干预组相比,siRNA-Angptl7降低AngⅡ介导的VSMC炎症反应相关蛋白TNF-α、IL-6和IL-1β的表达,核因子κB （NF-κB）/诱导型一氧化氮合酶（iNOS）/环氧化酶2 （COX-2）信号通路相关蛋白NF-κB、iNOS和COX-2表达及NO含量亦降低,差异有统计学意义（P均< 0.01）。与siRNA-NC相比,siRNA-Angptl7组AngⅡ诱导的VSMC炎症反应相关蛋白TNF-α （0.99±0.13比0.51±0.12）、IL-6 （1.00±0.12比0.38±0.05）和IL-1β的表达（0.99±0.14比0.48±0.11）,NF-κB （1.00±0.10比0.42±0.08）、iNOS （1.02±0.12比0.42±0.10）和COX-2表达（1.00±0.11比0.52±0.12）均降低,NO含量[（54.78±2.76）比（18.08±3.61）μmol/L]亦降低,差异有统计学意义（P均< 0.01）。 结论AngⅡ可通过Angptl7促进VSMC炎症反应,下调Angptl7蛋白表达可以抑制VSMC的炎症反应,其作用机制可能与抑制NF-κB/iNOS-COX-2信号通路有关。     

血管生成素的结构与功能的研究进展

血管生成素(angiogenin,ANG)是一种有效的血管生成因子,是RNase超家族中惟一具有促血管生成能力的成员,也是目前已知的所有血管生成因子中独具核糖核酸酶活性的因子。ANG具有3个功能元件,即RNase活性中心、细胞表面结合位点及核定位序列。ANG参与血管生成的各个阶段,是其他血管生成因子诱导新血管生成的枢纽,其作用受到受体调节。在肿瘤的发生、发展及恶化过程中,ANG也具有非常重要的作用。通过对ANG促血管生成及细胞增殖机制的研究,为治疗肿瘤提供了多种靶点和途径。     

血管生成素样蛋白家族表达调控及其在动物分子育种领域的现状分析

血管生成素样蛋白(Angiopoietin-like proteins,Angptls)是与脂类、葡萄糖、能量代谢和血管生成密切相关的蛋白质家族,现已发现8个成员,因其在代谢调控和动物辅助选育方面发挥有重要作用而备受研究人员的关注。以下综述了该蛋白家族的结构、介导的信号通路、上游调控基因及代谢网络等方面,并结合课题组研究工作对其应用于动物育种领域的现状和问题进行了分析,对前景作了展望。     

血管生成素发展史

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新发现的血管生成素

美国哈佛大学医学院研究人员经过10年研究,最近声称已发现一种能引起血管生长的人体蛋白质,这是世界上首次发现能引起人体某器官生长的物质。他们还发现并复制了人体内与此蛋白质相应的基因,这将使科学家有可能大量生产这种称为血管生成素的蛋     

胰岛素样生长因子结合蛋白研究进展

胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)是一组能够和胰岛素样生长因子(IGF)以高亲和力结合的可溶性蛋白,它们不仅携带IGF,延长IGF的半衰期,而且还调控IGF的生物活性, 影响IGF的分布.在不同的实验条件下,IGFBPs能够增强或抑制IGF的活性.另外,又发现IGFBPs有独立于IGF之外的内在的生物活性.简单介绍一下近年来IGFBPs在分子结构、基因表达、翻译后的修饰及生物功能等方面的研究.     

凋亡相关斑点样蛋白的研究进展

凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC）是一种含有N端热蛋白样结构域和C端胱天氨酸募集结构域的接头分子。ASC可以通过它含有的同源蛋白互作结构域PYD和CARD的寡聚化来募集上下游与其含有同源结构域的其他蛋白,从而参与多条信号转导途径,在炎症反应、肿瘤发生、细胞凋亡和NF-κB信号通路的调节方面发挥重要的生物学作用。     

白介素1受体样1蛋白ST2与肿瘤相关研究进展

白介素1受体样1蛋白ST2(interleukin 1 receptor-like 1)属于TOLL/IL-1受体超家族成员,主要功能型ST2L蛋白由胞内结构域、跨膜结构域和3个细胞外免疫球蛋白样结构域组成。IL-33/ST2信号通路参与机体多种炎性免疫反应,ST2在变态反应性疾病、自身免疫性疾病和心血管性疾病等中发挥了重要作用,近年来研究发现ST2在胃癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤组织高表达,且与肿瘤的发生和侵袭转移密切相关,其主要机制与影响肿瘤免疫微环境及表达于肿瘤细胞直接影响细胞的生物学行为有关。本文主要就ST2的结构功能及与肿瘤等疾病的关系做一综述。     

胰岛素样生长因子结合蛋白—1（IGFBP—1）研究进展

胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）参与生长、发育、生殖及血糖等生理过程,它是一个多功能蛋白,主要通过与IGF-1结合发挥作用,在IGFBP-1蛋白质结构中,N端是与IGF-1结合的重要区域,中心区决定了IGFBP的特异性,C端部分参与了与IGF-1结合并与细胞粘附相关。IGFBP-1是否磷酸化对其生物学作用有着重要影响。IGFBP-1基因转录受到多种转录因子共同调控,其中胰岛素是其主要的调控因子。     

血管生成素研究的希望与挑战——浙江大学血管生成素研究

虽然血管生成素发现于1985年,但由于其性质上的特殊及研究条件的限制,人类对其功能的了解进展缓慢. 浙江大学血管生成素研究组建立于2001年,主要从蛋白质相互作用、基因转录调控、RNA代谢等层面研究血管生成素的功能机制,发现该蛋白能够与卵泡抑素、磷脂混杂酶1等蛋白质相互作用而细调rRNA的转录水平;在RNA转录中发挥表观遗传修饰调控因子作用;通过与细胞骨架相关蛋白的相互作用而促进细胞迁移;miR 409 3p通过直接靶向下调该蛋白的表达而发挥抑癌基因的作用. 同时,在模式生物斑马鱼中揭示了血管生成素同源基因对胚胎早期发育的影响. 本文全面回顾了我们14年来在血管生成素方面的研究进展,探讨了当前研究中存在的问题,并展望了未来的发展方向.     

血管生成素与前列腺癌

血管生成素（angiogenin,ANG）属脊椎动物特异的核糖核酸酶A超家族第5个成员,是一种分泌型核糖核酸酶,在人类前列腺癌高表达.ANG在前列腺癌的上皮细胞和内皮细胞转位入核,通过刺激rRNA生物合成而介导肿瘤血管新生、癌细胞存活及增殖,从而促进前列腺癌的进程.ANG刺激rRNA合成不仅为前列腺内皮细胞发生癌变所必需,也是前列腺癌细胞不依赖雄激素生长所必需.动物实验证明,各种针对ANG的拮抗剂,包括抑制其核转位、功能和活性的抑制剂均可抑制前列腺癌.现已明确ANG的作用不依赖雄激素,从而为ANG作为去势（即睾丸切除）抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer）的治疗靶标提供了坚实的理论基础.     

血管生成素专刊序言

血管生成素（angiogenin）是1985年发现的.为展示30年来血管生成素相关领域研究进展,加强对血管生成素功能、作用机制及其与疾病关系的认识和理解,《中国生物化学与分子生物学报》在第7届编辑委员会成立之际委托我组织专刊.本期专刊包括9篇综述、4篇研究报告及1篇技术与方法方面的论文. 肿瘤血管生成是在上世纪70年代初由哈佛医学院附属波士顿儿童医院外科医生Jodan Folkman在临床实践中发现并提出的概念.为获得刺激肿瘤血管生成的因子,Folkman与哈佛医学院的生物化学家Bert Vallee教授合作,经过10年努力终于在1985年从肿瘤细胞培养液中分离得到具有强力促进血管生成能力的蛋白质--血管生成素.经过30年的研究,目前认为血管生成素不仅可促进肿瘤血管生成,它还可根据细胞类型和/或所处环境不同,或促进细胞的增殖、迁移、粘附能力,或保护细胞免受细胞应激的损伤,从而在发育、先天免疫等生理过程和肿瘤、神经退行性疾病等病理过程中发挥作用. 本专刊的14篇文章均是结合各研究组的工作经历和专长而组织的,涵盖了国内从事血管生成素研究的主要单位,并邀请了美国和意大利的两家单位撰写综述.浙江大学许正平教授研究组的 “血管生成素研究的希望与挑战--浙江大学血管生成素研究”一文不仅总结了他们14年来从蛋白质相互作用、基因转录调控、RNA代谢等层面研究血管生成素功能机制的工作进展,而且分析了该领域研究存在的问题和可能的发展方向.军事医学科学院郑晓飞教授研究组在国际上首先建立了血管生成素与tRNA片段产生的关系;“血管生成素介导的tRNA片段化”不仅回顾了其发现过程,而且总结了血管生成素介导产生的tRNA片段的功能和作用机制,并分析了其在临床上的可能应用.重庆医学大学陈俊霞教授研究组长期从事核糖核酸酶抑制因子（Ribonuclease inhibitor,RI）对血管生成素功能的影响研究,“核糖核酸酶抑制因子对血管生成素功能的调控”不仅阐述了RI的结构与功能,而且结合其研究进展总结了RI调节血管生成素促血管生成和细胞增殖活性的机制.军事医学科学院徐东刚教授研究组鉴定了FHL3是血管生成素的相互作用蛋白,结合其研究工作和同行报道撰写的“血管生成素在炎症性疾病中的研究进展”讨论了血管生成素在炎症性疾病特别是肿瘤中的作用和调控机制,提出它可能是兼具抗炎和抗血管生成双重功能的作用靶点.胡国富教授曾经在Vallee实验室领导血管生成素细胞生物学功能研究,做出了一系列创新性工作.在本期专刊中,他的研究组贡献了3篇综述.“血管生成素在细胞凋亡调节中的作用机制”阐述了其作为一种抗凋亡因子的作用途径,包括对内源性 和外源性凋亡信号分子的调控.“血管生成素在前列腺癌中的功能和作用机制”首先分析了前列腺癌的研究现状和临床治疗方案,指出转移性去势抵抗前列腺癌是目前治疗的难点,而血管生成素促进的rRNA转录不仅是前列腺上皮内瘤样病变所必需的,而且是前列腺癌细胞雄激素不依赖生长所必需的,可能是良好的治疗靶点.“血管生成素在造血系统恶性肿瘤中的功能和作用机制”是一篇探讨性的综述,在指出血液恶性肿瘤这类非实体肿瘤也是血管生成依赖疾病的基础上,作者陈述了大量事实以证明血管生成素与白血病、骨髓增生异常综合征、恶性髓系血液病等相关,但其在疾病中的作用及机制不清,需要深入研究.意大利那不勒斯菲里德里克第二大学的Daria Maria Monti在血管生成素和载脂蛋白A I（apolipoprotein A I,ApoA I）两个领域均有原创性的工作;“血管生成素在淀粉样蛋白病中发挥作用吗？”一文概述了血管生成素在淀粉样蛋白病中的研究进展,分析了血管生成素失调与该类疾病起始及进展间的关系.华中科技大学同济医学院的吴云霞在与胡国富合作开展新霉胺治疗宫颈癌、前列腺癌研究的基础上,开展新霉胺治疗肿瘤的临床前研究,其撰写的“基于血管生成素的药物研发展望”分析了该蛋白质在功能上的特殊性及其药物研发潜力. 浙江大学自2001年建立血管生成素研究组后,先后进行了血管生成素相互作用蛋白质、基因组结合序列、相关miRNA的筛选工作,获得了一批基础数据.“血管生成素相互作用蛋白质的筛选与鉴定”、“血管生成素基因组结合序列的筛选与鉴定”、“靶向调控血管生成素miRNA的筛选和验证”报道了这些基础数据,希望有助于推动我国血管生成素的研究工作.东北师范大学王丽教授在“新霉胺通过抑制血管生成素活性抑制人黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵润”一文中报道了他们的最新研究结果. 虽然在1987年就实现了血管生成素在大肠杆菌中的高表达和分离纯化,但随后不断有技术和方法学上的改良,没有进行系统的总结.“重组人血管生成素制备和生物活性鉴定”总结了浙江大学血管生成素研究组多年来在该蛋白质的表达、纯化、活性分析方面的经验. 尽管血管生成素的研究已经有30年的历史,但对其功能机制的了解仍不够全面和深入.个人认为,其主要原因是血管生成素在小鼠体内有5个同源基因和3个假基因,可能存在基因功能的重复和冗余;在人体细胞内,虽然只有单拷贝的血管生成素基因,但与同一家族的核糖核酸酶4受同一启动子控制,功能上也存在重复和冗余.因此,传统的基因敲除技术难以揭示血管生成素的功能.同时,除在星形胶质细胞上鉴定多配体蛋白聚糖4（syndecan 4）是介导血管生成素选择性内吞的受体外,其它细胞上的受体至今没有明确报道,也影响了对其功能机制的研究.随着科学技术的发展,特别是CRISPR基因编辑技术的出现和优化,同时敲除多个基因已成为可能,将有力推动血管生成素的研究.我们相信,在不久的将来,血管生成素的功能机制研究将取得突破性进展.组织本期专刊的目的一方面是纪念血管生成素发现30周年,另一方面是向读者介绍血管生成素的研究现状、存在问题和可能的突破方向,以期启发大家的思路,共同为血管生成素功能机制研究贡献力量.