内质网应激偶联炎症反应与慢性病发病机制

内质网是合成细胞内分泌蛋白和膜蛋白并进行蛋白折叠的主要细胞器。新近研究证明,当内质网蛋白质合成与折叠的负担增加、非折叠或错误折叠蛋白质堆积,可激活内质网的几组特定信号转导通路,将这些应激信号传递到细胞浆和细胞核,引起未/错误折叠蛋白反应。这对维持细胞动态平衡和生物体的发育具有重要意义。更为重要的是,未/错误折叠蛋白反应能够与细胞内炎症反应信号转导通路偶联,是非感染性致病原引发炎症反应的主要原因。因此,内质网应激-未/错误折叠蛋白反应-炎症反应在特定的细胞发生偶联是许多炎症疾病的发病机制。本文综述该领域的研究进展,并介绍了内质网应激信号和炎症反应偶联参与一些慢性病发病的分子细胞机制。这些研究不仅加深人们对这些慢性病发病机制的了解,也有助于对调节内质网应激-炎症反应的药物的研发。     

内质网应激调控细胞自噬和凋亡

内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要膜性细胞器。当内源或外源性的刺激导致内质网的蛋白质折叠功能发生紊乱时,内质网腔内累积大量未折叠或错误折叠的蛋白质,并引起一系列后续反应称为内质网应激。此时,细胞启动未折叠蛋白反应,以清除未折叠蛋白并恢复内质网稳态。当内质网应激持续时,未折叠蛋白反应并不足以清除越积越多的未折叠蛋白,也无法去除受损伤的细胞器,细胞自噬被激活。当内质网应激过强或持续时间过长时,过度激活的自噬最终引起细胞死亡。该文就近年来内质网应激调控细胞自噬和细胞凋亡机制的研究进行综述,以期为相关领域的研究者提供新的思路。     

未折叠蛋白反应的信号转导

在内质网中,分泌性蛋白、跨膜蛋白和内质网驻留蛋白折叠成天然构象,经过修饰后,形成有活性的功能性蛋白质。如果蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,造成未折叠蛋白聚集,将引起内质网应激。激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）,使蛋白质的生物合成减少,内质网的降解功能增强,从而降低内质网负担,维持细胞内的稳态。如果内质网应激持续存在,则可能诱发细胞凋亡。研究表明,未折叠蛋白反应能在多种肿瘤细胞中发生,并能促进肿瘤细胞的生长。本文对未折叠蛋白反应与肿瘤研究的最新进展进行综述。     

转录激活因子6：潜在的抗2 型糖尿病药物新靶点

真核细胞中的内质网是蛋白质合成、翻译和转运的场所,当内质网稳态被打破,出现蛋白质折叠障碍或错误折叠,并导致蛋白质过度积累时,便会引发内质网应激反应,即未折叠蛋白反应。大量的研究表明,内质网应激与2 型糖尿病的病理特征有一定的关系,而转录激活因子6 通路作为未折叠蛋白反应中3 条信号通路之一,调控着蛋白质的重折叠过程,对缓解内质网应激以及在糖脂代谢和胰岛素敏感性方面起着重要作用。简介内质网应激反应及相关信号通路和转录激活因子6,着重综述转录激活因子6 在肝脏糖脂代谢和胰岛素抵抗中的作用及相应机制,探讨其成为抗2 型糖尿病药物新靶点的可能性,为抗2 型糖尿病药物的研发提供新思路。     

内质网应激中Caspase-12的核心作用

内质网(ER)是细胞中一个重要的细胞器,主要功能是脂质的合成、储存以及蛋白质的折叠、加工等。因此,严格调控和维持内质网稳态是至关重要的。在缺氧、Ca~(2+)稳态发生紊乱或者在机体需求和蛋白质折叠装置能力不平衡等情况下都会引起内质网应激(ERS),此时内质网会启动了细胞的一个适应性反应,这种反应被称之为未折叠蛋白反应(UPR)。结果,定位于内质网的分子伴侣被诱导,蛋白质的合成会减缓,与此同时蛋白质的降解系统也会启动。如果内质网应激不能被缓解,细胞凋亡将随之发生。本综述分析了由内质网应激所引起的未折叠蛋白反应信号通道,以及Caspase-12在内质网凋亡途径中的核心作用。这为细胞凋亡的研究提供了一个新的角度,对肿瘤等疾病的治疗提供了一定的理论依据。     

内质网应激与疾病

内质网是蛋白质合成与折叠、维持Ca²⁺动态平衡及合成脂类和固醇的场所。遗传或环境损伤引起内质网功能紊乱导致内质网应激,激活未折叠蛋白反应。未折叠蛋白反应是一种细胞自我保护性措施,但是内质网应激过强或持续时间过久可引起细胞凋亡。因此,内质网应激与众多人类疾病的发生发展密切相关。最近研究证明,癌症、炎症性疾病、代谢性疾病、骨质疏松症及神经退行性疾病等有内质网应激信号传递参与。然而内质网应激作为一个有效靶点参与各种疾病发挥作用的功能和机制仍然有待进一步研究。在近年来发表的文献基础上对内质网应激与疾病的关系,以及其可能的作用机制进行综述。     

内质网应激与心血管疾病关系的研究进展

内质网是蛋白质折叠、转录后修饰和转运的重要细胞器,对维持细胞稳态具有重要作用。多种内外环境刺激能够引起内质网内错误折叠或未折叠蛋白的积累,即形成内质网应激。内质网应激激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),进而启动一系列下游信号以维持内质网稳态。但持续或过度的内质网应激激活的UPR最终导致细胞凋亡和疾病。近年来,大量研究证据表明,内质网应激参与多种心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的发生和发展,包括缺血性心脏病、糖尿病性心肌病、心力衰竭、动脉粥样硬化、血管钙化、高血压和主动脉瘤等,是治疗多种CVD的重要靶点。本文就内质网应激激活UPR在多种常见CVD中的调控机制以及内质网应激与CVD关系的研究进展作一简要综述。     

冠状病毒感染与内质网应激研究进展

内质网（Endoplasmic reticulum,ER）是真核细胞细胞器的重要组成部分,主要负责蛋白质合成和翻译后修饰等过程,还参与调控了钙离子储存和脂类合成,具有重要生理功能。冠状病毒感染细胞后,在复制其遗传信息的同时也在合成大量病毒蛋白,造成未折叠/错误折叠蛋白堆积,进而增加内质网工作负担,诱发内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERS）,激活未折叠蛋白反应（Unfolded protein response,UPR）,引起一系列信号级联反应,如诱导细胞凋亡等,进而影响病毒复制。本文就冠状病毒感染与ERS及UPR信号通路的研究进展做一综述,为新型抗冠状病毒药物的研发提供新视角。     

CHOP/GADD153 在内质网应激介导细胞凋亡中的研究进展

内质网(endoplasmic reticulum,ER)广泛存在于真核细胞中,是负责细胞中分泌性蛋白合成和折叠的细胞器。20世纪70年代开始发现了许多干扰内质网功能的因素可直接或间接使内质网中未折叠的蛋白质堆积,使细胞处于应激状态(ER stress),细胞通过未折叠蛋白质反应(unfolded protein response,UPR)来适应内质网应激。未折叠蛋白质反应途径(UPR pathway)是一种信号转导途径,最早在酵母中阐明。近年来对哺乳动物细胞未折叠蛋白质反应途径的研究也获得了重要成果。毒性、缺氧、病毒感染等不良刺激可使细胞内环境的稳态受到破坏,诱发一系列内质网应激反应(ER stress)来维持细胞的正常功能。当细胞受到持续而强烈的刺激时,不能缓解内质网应激状态,细胞会走向凋亡。近年来的研究发现,CHOP/GADD153作为一种前凋亡分子,在内质网应激介导的细胞凋亡中发挥着重要作用,参与肿瘤、阿尔茨海默、糖尿病等诸多疾病的发生和发展过程。     

血管内皮细胞内质网应激

内质网是调控细胞内膜型/分泌型蛋白质合成、钙稳态和细胞凋亡的重要细胞器,多种因素影响内质网稳态、触发内质网应激。适当的内质网应激通过激活未折叠蛋白反应促进内质网紊乱的恢复,但过度内质网应激触发内质网相关凋亡途径,参与多种疾病的发生。血管内皮细胞具有高度发达的内质网,对内质网应激非常敏感,本文综述血管内皮细胞内质网应激反应及其在血管损伤相关疾病中的作用。     

内质网应激与自噬及其交互作用影响内皮细胞凋亡

内质网应激是普遍存在于真核细胞中的应激-防御机制。在内环境稳态遭到破坏的情况下,未折叠蛋白质反应的3条信号通路,分别通过增强蛋白质折叠能力、减少蛋白质生成和促进内质网相关蛋白质降解等途径缓解细胞内压力。同时,也通过多种分子信号机制调控细胞凋亡。自噬是一种生理性的降解机制。通过形成自噬泡并与溶酶体结合摄取并水解胞内受损细胞器和蛋白质等,清除代谢废物,维持细胞正常功能。自噬缺陷或过度激活均可导致细胞凋亡或非程序性死亡。自噬的程度和细胞内压力水平有关。内质网应激通过未折叠蛋白质反应和Ca²⁺浓度变化及其相关分子信号调控自噬。自噬又可反馈性调节内质网应激反应,二者相互作用,在内皮细胞凋亡过程中发挥重要作用。未来内质网应激和自噬可作为药物靶点为内皮相关性疾病提供诊疗策略。     

内质网应激与心血管疾病

内质网存在于除哺乳动物成熟的红细胞外的各种真核细胞中,是蛋白质合成折叠、Ca2+储存和脂质合成的重要场所。多种因素刺激引起的内质网内稳态的失衡会导致未折叠蛋白、错误折叠蛋白堆积,即内质网应激。通过激活未折叠蛋白反应,细胞发生适应或凋亡。内质网应激参与了多种心血管疾病的病理过程,是研究心血管疾病发病机制和治疗干预的新途径。     

内质网应激／未折叠蛋白反应与非酒精性脂肪性肝病

近年来,由于内质网应激／未折叠蛋白反应可影响物质代谢途径中的许多环节,故在非酒精性脂肪性肝病中起的作用越来越受到重视。现就内质网应激／未折叠蛋白反应在非酒精性脂肪性肝病中的作用和影响作一综述。     

内质网应激与心肌肥大

肌浆网是调控心肌细胞钙稳态、蛋白质合成和细胞凋亡的重要亚细胞器。内质网应激是指内质网理化环境改变和过负荷等因素导致未折叠/误折叠蛋白在内质网聚集和钙稳态失衡等内质网功能紊乱状态。适度的内质网应激有利于心肌细胞代偿,持续而严重的内质网应激则触发内质网应激相关细胞凋亡,造成肥大心肌由代偿转向衰竭,是影响心肌肥大发生、发展的重要因素。本文综述了内质网应激反应在心肌肥大发生、发展中的作用。     

生命,死亡,未折叠蛋白反应与细胞凋亡

发生在细胞内的未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是对内质网中未折叠蛋白聚积的应答。轻度内质网应激引起未折叠蛋白反应,出现新蛋白合成的暂停,使内质网有时间合成更多的分子伴侣来折叠蛋白质,从而使其功能恢复正常;严重或持续的内质网应激反应将导致细胞凋亡。     

PERK介导细胞应激反应的分子机制研究进展

内质网应激是未折叠蛋白质在内质网腔内的过量堆积和钙浓度失衡的一种应激反应,不仅参与细胞稳态的维持,而且在调节多种细胞应激反应方面具有重要意义。蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)是介导内质网应激的三大关键信号分子之一,在细胞应激反应中具有明确和重要的调控作用。本文就PERK对基因毒应激、代谢应激和炎性应激的调节和分子机制做简要综述。     

内质网应激介导的细胞凋亡

内质网是细胞内重要的细胞器,内质网功能的损伤引起ER应激(ERS).内质网通过激活未折叠蛋白质反应(UPR)以保护由内质网应激所引起的细胞损伤,恢复细胞功能,包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的转录激活、内质网相关性降解(ERAD)的诱导.长期过强的内质网应激诱导内质网相关性细胞凋亡,清除受损细胞,包括内质网应激诱导CHOP/GADD153表达、JNK的激活以及caspase-12蛋白水解酶的活化等一系列生物学效应.     

ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用

为避免内质网中未折叠蛋白质的过度累积,真核细胞能激活一系列信号通路来维持内质网稳态,这个过程称为内质网应激。在骨生长发育中,适宜的内质网应激有助于成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的生长,可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。而过度的内质网应激会抑制成骨分化,严重的甚至导致骨质疏松、成骨不全等相关骨病的发生。内质网应激时可激活未折叠蛋白质反应,其主要是通过PERK/eIF2α/ATF4信号通路,上调转录激活因子4(ATF4)的表达。ATF4位于许多成骨分化调节因子的下游,是促进成骨分化的关键因子,在内质网应激对成骨分化的调节中发挥重要作用。在成骨分化过程中,适宜的内质网应激能通过激活PERK信号通路,诱导ATF4表达增加,进而上调骨钙素、骨涎蛋白等成骨所必需基因的表达,促进成骨分化。过度的内质网应激会激活ATF4/CHOP促凋亡途径,并导致Bax、胱天蛋白酶等凋亡信号分子的大量产生,进而导致细胞凋亡,抑制成骨分化。由于ATF4在ERS和成骨分化中的重要作用,ATF4在骨质疏松、成骨不全等骨相关疾病的治疗中具有重要意义。本文通过综述ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用机制,为相关骨性疾病治疗提供理论依据。     

ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用

为避免内质网中未折叠蛋白质的过度累积,真核细胞能激活一系列信号通路来维持内质网稳态,这个过程称为内质网应激。在骨生长发育中,适宜的内质网应激有助于成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的生长,可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。而过度的内质网应激会抑制成骨分化,严重的甚至导致骨质疏松、成骨不全等相关骨病的发生。内质网应激时可激活未折叠蛋白质反应,其主要是通过PERK/eIF2α/ATF4信号通路,上调转录激活因子4(ATF4)的表达。ATF4位于许多成骨分化调节因子的下游,是促进成骨分化的关键因子,在内质网应激对成骨分化的调节中发挥重要作用。在成骨分化过程中,适宜的内质网应激能通过激活PERK信号通路,诱导ATF4表达增加,进而上调骨钙素、骨涎蛋白等成骨所必需基因的表达,促进成骨分化。过度的内质网应激会激活ATF4/CHOP促凋亡途径,并导致Bax、胱天蛋白酶等凋亡信号分子的大量产生,进而导致细胞凋亡,抑制成骨分化。由于ATF4在ERS和成骨分化中的重要作用,ATF4在骨质疏松、成骨不全等骨相关疾病的治疗中具有重要意义。本文通过综述ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用机制,为相关骨性疾病治疗提供理论依据。     

内质网应激

内质网应激表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及Ca^2 平衡紊乱,可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和caspase-12介导的凋亡通路等信号途径,既能诱导糖调节蛋白(glucose-regulated protein 78kD,GRP78)、GRP94等内质网分子伴侣表达而产生保护效应,亦能独立地诱导细胞凋亡。内质网应激直接影响应激细胞的转归,如适应、损伤或凋亡。