我国科学家发现受体信息传递和药物作用的新途径

细胞浆中有一种蛋白质能选择性地与细胞表面的G蛋白偶联受体结合并抑制受体的作用,这种蛋白质因而被命名为β抑制冈子。长期以来人们一直认为β抑制因子仅仅是一个调节受体信号的细胞浆蛋白质,是一个名副其实的信号抑制因子。而日前中科院上海生命科学研究院生化与细胞所和复旦大学药理研究中心的合作研究发现了β抑制因子作为受体信使把信息传入细胞核的出人意料的新功能,     

前沿

中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞所和复旦大学药理研究中心合作研究最新发现,细胞浆中的一种蛋白质“β抑制因子”可以作为细胞受体“信使”,具有将信息传人细胞核的新功能。2005年12月2日出版的《细胞》杂志刊登了这项突破性进展。以往的研究证明,β抑制因子能够选择性地与细胞表面的 G 蛋白偶联受体     

人类一直在“丢脸”

中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞所和复旦大学药理研究中心合作研究最新发观，细胞浆中的一种蛋白质“β抑制因子”可以作为细胞受体“信使”，具有将信息传入细胞核的新功能。2005年12月2日出版的《细胞》杂志刊程了这项突破性进展。     

转化因子-β 受体III

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)受体Ⅲ,又称为β蛋白聚糖(betaglycan),是一种膜锚定蛋白。TGF-β受体Ⅲ是表达最为丰富的TGF-β受体,曾被认为是TGF-β超家族(包括TGF-β、激活素和抑制素等)的辅助受体。后来研究表明,它在介导和调节TGF-β的信号转导中具有非常重要的、不可替代的作用。它通过与TGF-β形成复合体来介导对靶细胞的作用。在没有TGF配体的情况下,TGF-β受体Ⅲ可以激活p38信号,表明这一受体可能与不依赖TGF-β的信号通路相互作用。TGFβ受体Ⅲ还可以结合并调节抑制素的信号转导。TGFβ受体Ⅲ与抑制素A结合,形成一个稳定的高亲和复合物。体外研究表明,TGFβ受体III还结合抑制素B和强化抑制素与Ⅱ型激活素受体的关系。有关报道显示TGFβ受体Ⅲ在卵巢癌中具有肿瘤抑制的作用。研究表明,在上皮源性卵巢癌中,TGFβ受体Ⅲ mRNA和蛋白质表达降低或丢失,丢失的程度与肿瘤分级相关。有很多因素可以影响并调节该受体的表达,如雌激素、卵泡刺激素(FSH)、TGF-β1等,深入开展相关机制的研究,对于癌症的治疗和预防将会起到一定的推动作用。     

病毒诱导Ⅰ型干扰素产生的机制

病毒的病原体相关分子模式被细胞的相关受体识别后,分别经过Toll样受体途径和核酸结合蛋白途径进行信号转导,启动β-干扰素的转录和合成。从感染细胞分泌的β-干扰素与细胞膜上Ⅰ型干扰素共有的受体结合后,经Jak／STAT信号途径刺激细胞产生一系列具有抗病毒效应的的干扰素刺激因子。干扰素调节因子7作为一种干扰素刺激因子在启动随后的α-干扰素转录中起着重要作用。母α、β-干扰素的产生进一步放大了产生干扰素刺激基因的信号,形成一个正反馈回路,加强了免疫应答的强度和延长免疫应答的时间。     

病毒诱导I型干扰素产生的机制

病毒的病原体相关分子模式被细胞的相关受体识别后,分别经过Toll样受体途径和核酸结合蛋白途径进行信号转导,启动β-干扰素的转录和合成。从感染细胞分泌的β-干扰素与细胞膜上I型干扰素共有的受体结合后,经Jak/STAT信号途径刺激细胞产生一系列具有抗病毒效应的的干扰素刺激因子。干扰素调节因子7作为一种干扰素刺激因子在启动随后的α-干扰素转录中起着重要作用。α、β-干扰素的产生进一步放大了产生干扰素刺激基因的信号,形成一个正反馈回路,加强了免疫应答的强度和延长免疫应答的时间。     

NF—κB与TNF诱导的细胞凋亡

不同类型的细胞对于ＴＮＦ－α诱志的细胞凋亡的敏感性可以有很大差别,但是多数的细胞在同时给予蛋白质合成抑制处理时会对ＴＮＦ－α变得非常敏感。有学者认为有一个基因或一组基因在ＴＮＦ受体活化后被诱导而传导细胞凋亡信号。近期的研究表明,一种被ＴＮＦ激活的ＮＦ－κＢ转录因子在这一过程中起部分的作用。     

转化生长因子β可抑制内皮细胞的增殖

哺乳类细胞在体内或体外培养条件下的生长依赖多肽生长刺激因子(如 EGF,FGF,PDGF)的存在,其细胞膜上有特异的膜受体将增殖信号传导到细胞核,与感受态(competence)基因的表达有关,其中二个基因与原癌基因 C-fos 和 C-myc 相关。这些基因的表达在一定程度上控制细胞的生长状态。Takehara 等近来研究了 TGF-β对血管内皮细胞生长的作用,发现 TGF-β是血管内皮细胞增殖的强效抑制物,并首次报道 TGF-β通过降低在 G_0/G_1期发挥作用的感受态基因的表达来抑制内皮细胞的生长,这种抑制作用与细胞表面的 EGF 高亲和力受体数量变化有关。TGF-β可抑制人脐静脉、牛主动脉、大鼠心脏和大鼠心脏血管内皮等不同来源的内皮细胞的生长。预先1h 用放线菌酮处理一株克隆的大鼠心脏内皮细胞(RHECs),加入 TGF-β后仍很快观察到生长抑制作用,这表明 TGF-β作用不需蛋白质合成的参与。     

红细胞生成素

红细胞生成素是一种调节红系祖细胞生长的细胞因子，近年来，尤其是大量重组Ｅｐｏ的生产，使Ｅｐｏ的基础及应用研究进入崭新时代，本文详述了Ｅｐｏ基因结构、蛋白质结构及生化特性，产生Ｅｐｏ的器官及其细胞定位的研究进展，体内Ｅｐｏ含量的细胞及分子水平调控的可能机制，Ｅｐｏ受体的种类，分子结构和蛋白质结构以及Ｅｐｏ与受体结合后信号传递的可能途径。     

与雌激素受体β相互作用的蛋白的分离及鉴定

目的:从乳腺文库中分离与雌激素受体β(ERβ)相互作用的蛋白质。方法:将ERβ基因克隆入酵母表达载体pGBKT7中,利用酵母双杂交筛选技术,从乳腺文库中分离与ERβ相互作用的蛋白质。结果:分离到与ERβ相互作用的蛋白质FBLN1,并进一步确定了ERβ与FBLN1作用的结构域为AF1及DBD结构域。结论:FBLN1可能参与ERβ信号途径并共同调节细胞的增殖。ERβ与FBLN1相互作用的发现为进一步研究ERβ与FBLN1在生理及病理中的作用奠定了基础。     

哇巴因抑制Wnt/β-catenin信号通路和对肿瘤细胞的细胞毒作用

哇巴因是一种强心苷类药物,临床上常用于治疗充血性心力衰竭与心律失常.近期的研究发现,哇巴因具有抗肿瘤活性,但其作用机制不甚明了.Wnt/β-catenin信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关.本项研究发现,哇巴因是一种新颖的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂,其作用靶点是低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)和β-连环蛋白(β-catenin).在人大肠癌HCT116和非小细胞肺癌A549细胞中,纳摩尔浓度的哇巴因有效地降低磷酸化LRP6、总LRP6、活化β-catenin和总β-catenin的蛋白水平.另外,哇巴因还可有效地抑制Wnt/β-catenin信号通路靶基因CD44和纤维蛋白连接素(fibronection)的表达.进一步研究发现,哇巴因对HCT116和A549细胞具有明显的杀伤活性,并能够诱导其凋亡.该研究首次阐明了哇巴因抑制Wnt/β-catenin信号通路的分子机制.     

白介素-1β对壁细胞酸分泌等胃功能的主要作用及机制

白介素（IL）－1β是已知具有胃细胞保护性,抗溃疡,抗分泌和延迟胃排空的最强力因子,它通过刺激胃内前列腺素合成而产生作用。IL－1β通过多种通路抑制培养壁细胞的酸分泌,该抑制发生于后受体水平。IL－1β对分泌酸的壁细胞,和分泌组胺的ECL细胞二者具有阻滞作用。壁细胞表达IL－1受体。IL－1β抑制卡马可和胃泌素刺激的壁细胞酸分泌作用,对组胺刺激也有一定作用。HP感染导致浸润的胃粘膜炎症细胞释放包括IL－1β的细胞因子。IL－1β可通过其对ECL细胞分泌组胺活性的抑制,相应地介导酸分泌的抑制。     

TRAF4介导TGF-β信号通路的激活并可作为乳腺癌发生的生物学检测指标

TGF-β受体所介导的信号在肿瘤发生的后期具有促进肿瘤发展的作用,这一作用被视为掌控乳腺癌细胞转移的主要调节因素.哺乳动物细胞中存在6种不同类型的肿瘤坏死因子受体(TNFR)相关因子(TRAF1~TRAF6),其中TRAF4的功能在过去的研究中并未被广泛证实.尽管大量研究已表明,TRAF4在肿瘤发生时高度表达,但其涉及的致癌机制仍未知.本文旨在阐述TRAF4参与调控TGF-β诱导发生的下游SMAD依赖型和SMAD非依赖型的2条TGF-β信号通路在乳腺癌肿瘤转移过程中的作用.     

蛋白质的入核运送和它在基因表达中调节作用

蛋白质进入细胞核是蛋白质分子内部的核定位信号引导的,ＮＬＳ蛋白首先与ＮＬＳ受体结合,然后在多种胞浆因子及核孔复合物蛋白的作用下穿过核孔,转位入核、蛋白质上存在ＮＬＳ并不一定总能够引导蛋白质入核。当ＮＬＳ被修饰或遮掩时,它们便不能被核转运装置所识别,因而,ＮＬＳ的遮掩被解除之前,蛋白质一直被扣留在胞浆中,以调节转录因子的入核运送来控制转录因子的活性是基因表达调节的一个新概念,了是细胞生长和分化拐一水     

经典Wnt信号途径与结直肠肿瘤发生

癌发生的主要原因是控制细胞生长和存活的信号转导途径被异常激活,而这些信号途径在正常胚胎发育中起重要作用.经典的Wnt信号转导途径是其中最重要的通路之一,目前认为其成分主要包括：细胞外因子（Wnt）、跨膜受体（卷曲蛋白Frizzled,Fz）、辅助受体（低密度脂蛋白受体相关蛋白-5和-6,LRP5/6）、β-链蛋白（β-catenin,β-cat）、结肠腺瘤样息肉病（adenomatous polyposis coli,APC）蛋白、T细胞因子（TCF）等一系列蛋白质.多数结直肠癌患者的转化细胞存在APC基因缺失、突变或失活,导致β-cat在核内的累积,从而影响相关基因转录,这是结直肠癌发生的关键因素之一.对Wnt途径的进一步研究将为探索结直肠癌的发病机制以及寻找有效的诊治手段提供新视觉.     

骨桥蛋白对细胞生存的多重作用

骨桥蛋白(osteopontin, OPN)作为一种分泌性蛋白质广泛存在于多种组织细胞中,不仅调控肿瘤细胞的转移、侵袭和增殖,也在炎症反应、血管再生等生理过程中发挥作用。OPN通过与受体结合直接或间接地激活细胞内信号途径,介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的相互作用,从而参与调控细胞的生存。大量实验证实,OPN能够促进细胞的增殖,抑制细胞凋亡,尤其是对于肿瘤细胞。但在有些细胞中,OPN对细胞命运的影响却恰恰相反。本文综述了OPN在不同条件下对细胞存活、活化和增殖,细胞自噬和细胞凋亡的多重作用及其作用途径,为进一步研究OPN对不同细胞作用的受体及其信号网络机制提供重要理论基础。     

天然小分子化合物调节小胶质细胞预防阿尔茨海默病免疫失衡*

阿尔茨海默病(Alzheimer"s disease, AD)是最常见的中枢神经系统退行性疾病，其发病机制复杂，至今仍未完全阐明. 最近的研究表明，小胶质细胞过度激活、炎症因子的过度产生与AD的发病密切相关. 小胶质细胞受体及下游通路的异常调节可导致AD患者及AD实验动物的免疫失衡. 天然小分子化合物通过激活小胶质细胞的抑炎受体，抑制促炎受体，或调节Aβ清除受体，可逆转免疫失衡. 本文综述了小胶质细胞在AD慢性炎症中的作用机制，并总结天然小分子化合物通过调节小胶质细胞受体及其下游通路在AD免疫稳态中的有益作用.     

酒精诱导突触发生期神经元凋亡的分子机理

在突触发生时期,酒精诱导的神经元凋亡可能是胎儿酒精综合征产生的原因之一。酒精可能通过增加自由基的产生,影响神经递质受体的功能、干扰神经营养因子信号通路、激活内源性的细胞凋亡信号途径等分子机制,促进发育过程中的神经元凋亡。酒精影响发育的另一个重要机制是抑制蛋白质合成。新近的研究显示,双链RNA激活的蛋白激酶介导酒精引起的蛋白翻译受阻和神经元死亡。     

IL－3、GM－CSF和IL－5受体及其信号传导

ＩＬ—３、ＧＭ－ＣＳＦ和ＩＬ—５是一类功能相似的造血因子,它们的受体至少包括配体特异性的α亚基和共用β亚基（βｃ）两部分。βｃ识别三因子的Ｎ端α－螺旋,而α亚基则识别三因子的Ｃ端α－螺旋,两者均为功能性的高亲和力受体所必需．由于βｃ胞内区较长,能结合Ｊａｂ和Ｓｔａｔ等信号分子,所以,三种因子受体受配体刺激后能诱导相似蛋白的酪氨酸磷酸化。另外,激酶的不同剪切型、转录因子的同分异构体、受体亚基的细胞型特异性以及信号传导通路的多重性等则为三因子作用特异性的基础。本文就对其主要内容作一综述。     

糖原合酶激酶-3β在肿瘤细胞中的分子作用机制

糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶,通过磷酸化酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸位点介导Wnt、Hedgehog、NF-κB和PI3K/Akt等信号通路,参与各类细胞功能的调节。GSK-3β在不同信号通路和细胞类型中扮演不同的角色,导致其在不同的恶性肿瘤中发挥促癌或抑癌的双重作用,与癌细胞的迁移和侵袭有直接关系。在胰腺癌和结肠癌研究中,GSK-3β的高表达调控通过相关信号通路,增强细胞增殖调控因子表达,抑制负性调控因子的活性,促进癌细胞的增殖。GSK-3β能激活上皮细胞间质转型过程中相关因子的表达,增强癌细胞扩散能力;相反,在胃癌和肺癌中,GSK-3β具有积极的抑癌作用。GSK-3β通过阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡发挥抑癌作用,通过调节Wnt和PI3K/Akt信号通路,负向调控癌细胞的生长与侵袭,并且GSK-3β磷酸化相关因子以减弱其对癌细胞转移能力的刺激。本文总结了GSK-3β在不同恶性肿瘤中的作用及机制,并针对研究中存在的问题进行分析与展望,为相关领域的研究提供一定的理论基础。