初级纤毛与Wnt信号通路相关性研究进展

初级纤毛是一类以微管为基础结构的细胞器,其来源于细胞的母中心粒,锚定在细胞膜并如“天线”般突出细胞表面。作为细胞感受器,初级纤毛从环境中接受各种信号,传导至细胞内引起细胞反应。近期的研究表明,初级纤毛对与胚胎发育密切相关的Wnt信号通路的传导起重要作用。纤毛的损害可造成Wnt信号通路的异常,并引起胚胎中多类脏器一系列的病理改变,导致初级纤毛相关疾病的发生。文章主要阐述了初级纤毛与Wnt/β-catenin、Wnt/PCP通路及初级纤毛相关疾病之间的关系,并对初级纤毛相关疾病的治疗进行了初步探讨。对初级纤毛与Wnt信号通路关系的深入研究将有助于人们对该类疾病的进一步诊断和治疗。     

初级纤毛的结构与功能及其在运动系统疾病中的研究进展

纤毛是由微管组成,存在于大部分细胞表面呈头发状结构的细胞器。根据纤毛是否运动,可以将其分为初级纤毛和动纤毛(多纤毛)。动纤毛常分布于大脑中央水管上皮、气道上皮、生殖系统的输卵管上皮组织等处。初级纤毛则分布于其余的大部分组织器官的细胞内,例如肾小管上皮细胞、各骨细胞或者软骨细胞、椎间盘细胞等。初级纤毛被认为是细胞把外界信号转导到细胞内的机械信号或者化学感受器和多种信号通路转导的中心。运动系统是由骨、软骨、关节、肌腱等组织组成,具有运动、支持、保护功能的人体主要承受力学的系统。因此,作为人体机械信号感受器的初级纤毛被认为与人体运动系统正常生理功能的维持密切相关。参与纤毛形成的基因突变可导致纤毛缺失,从而引起运动系统的多组织器官异常。同时,人们也发现在骨性关节炎、椎间盘退变、脊柱侧弯等许多常见的运动系统疾病中存在初级纤毛异常。因此,深入研究初级纤毛在运动系统组织器官生理功能维持及与疾病的关系有助于运动系统疾病的治疗。该文对初级纤毛与运动系统疾病的研究进展进行综述,指出了纤毛与运动系统疾病的最新进展及重点与难点,为运动系统疾病的发病机制研究提供理论参考。     

腺苷酸环化酶Ⅲ(AC3)在非神经细胞内的定位（英文）

腺苷酸环化酶III(adenylate cyclase III,AC3)最早发现于小鼠主要嗅觉表皮,是c AMP信号通路的组成成分之一,它的缺失可导致小鼠嗅觉丧失、体重增加、雄性不育、母性关爱行为丧失和学习与记忆能力下降等。脊椎动物体内绝大多数细胞具有纤毛,在小鼠大脑神经元中AC3定位于初级纤毛,许多非神经类型细胞也有AC3的表达,然而其与非神经类细胞纤毛的关系尚待确定。该文选择了8种细胞株(2种神经类细胞株、6种非神经类细胞株),对上述问题进行了研究。RT-PCR及其产物DNA测序结果显示,这些细胞中均有AC3的表达。免疫荧光染色结果显示,在IMCD3、293T和BMSCs等细胞株中,AC3与细胞初级纤毛的荧光信号重叠;在A549和He La两种癌细胞株中,AC3也定位在初级纤毛上。该研究结果表明,AC3在多数非神经细胞中也表达于纤毛部位。     

神经细胞初级纤毛在中枢神经系统疾病中作用的研究进展

初级纤毛广泛存在于哺乳动物中枢神经系统中,是神经细胞重要的胞外细胞器。初级纤毛中含有多种离子通道、G蛋白耦联受体、激酶等,提示初级纤毛可感受胞外信号并将信号转导至细胞内,从而引起细胞对外界刺激信号产生应答反应。近年来大量研究表明调控纤毛结构及功能的基因发生突变后,会导致许多单基因的遗传性疾病。当神经细胞初级纤毛中激酶、G蛋白耦联受体以及离子通道的功能异常后,往往会引起一系列的神经精神疾病、神经系统发育异常等神经系统疾病。本文就初级纤毛在神经系统疾病中作用的研究进展进行综述。     

初级纤毛的研究进展

初级纤毛是以中心体作为基体并突出于细胞膜表面的一种特化的细胞结构,存在于绝大多数休眠期以及已分化的哺乳动物细胞,介导多种细胞信号通路的转导,因此初级纤毛功能的异常会导致一系列人类疾病。该文主要总结了初级纤毛的结构、起始生长与解聚过程及中心体/纤毛蛋白降解途径等方面的最新研究进展,讨论了初级纤毛异常与纤毛疾病的关系,为纤毛疾病的诊断与治疗提供了参考。     

中心粒周蛋白相关疾病发病机制的新进展

中心粒周蛋白(pericentrin,PCNT)是一种高度保守的广泛存在于动物和人体组织细胞中的蛋白,是中心粒周围物质(pericentriolar material,PCM)的组成成分之一。PCNT在细胞的周期进程和信号传导中发挥关键作用,包括参与调控中心体的结构和功能,参与有丝分裂期纺锤体形成和微管成核等,其异常表达与Ⅱ型骨发育不良性原发性侏儒症、糖代谢异常、恶性肿瘤、精神类、唐氏综合征、纤毛类等多种疾病的发生有关。近期有研究表明,其对胰岛B细胞的胰岛素分泌也有一定的影响。本文对PCNT的结构与功能及其相关疾病的发病机制的研究进展作一综述。     

纤毛、纤毛发生与Wnt/PCP信号通路

纤毛是以微管为核心组分、突出于细胞表面且高度保守的细胞器,具有运动、摄食、感知并传递外界信号等功能。纤毛发生是纤毛在细胞膜表面定位并装配的过程。多年来,对纤毛发生过程及其调控机制的探索始终是亚细胞结构与功能研究的热点之一。Wnt/PCP信号通路是参与胚胎及器官发育的主要信号转导途径之一。近年来大量研究显示,Wnt/PCP信号通路和纤毛发生密切相关。纤毛结构与功能的异常可造成Wnt/PCP信号通路异常,导致纤毛相关疾病的发生;同时,Wnt/PCP信号通路又决定着纤毛的形态和极性。因此,深入研究纤毛与Wnt/PCP信号通路的关系将有助于从细胞与分子生物学水平揭示纤毛发生的调控机制。     

Wnt基因/Wnt信号通路与乳腺癌

Wnt蛋白是一组调控胚胎形成期间细胞间信号传导的高度保守的分泌信号分子.在过去的几年里,由Wnt蛋白触发的不同信号通路已经得到了详尽的研究.Wnt基因与Wnt信号通路组成分子的突变可引起发育缺陷,异常的Wnt信号传导可导致人类疾病包括肿瘤的发生.许多证据都表明,Wnt信号通路的失调与乳腺癌的发生发展密切相关.micro...     

DLC-1与肝癌关系研究

DLC-1基因是一种肿瘤抑制基因,位于人类染色体8p21．3-22。它是RhoA特异性GTP酶的激动蛋白,与调控细胞增殖和粘附的信号传导通路关系密切,在人类多种肿瘤中呈低表达或表达缺失。研究发现DLC-1基因在原发性肝癌(HCC)及肝癌细胞系中表达缺失,提示该基因在原发性肝癌中抑制了肝癌细胞的增殖。DLC-1表达的恢复引起了caspase-3介导的细胞凋亡,抑制肝癌细胞的生长和癌细胞的浸润,从而在肝细胞癌的转移、侵袭及肿瘤细胞的生物特性方面发挥作用。因其与肝癌发生,转移乃至复发关系密切,使其在肝癌早期发现,早期预测肝癌的转移复发及肝癌的预后方面发挥重要角色。     

骨细胞初级纤毛及其在机械信号转导中的作用

骨细胞是矿化骨基质中的唯一细胞,在骨代谢中作为调控的"大脑",调节着成骨细胞的骨形成以及破骨细胞的骨吸收,骨细胞渐渐成为骨代谢研究的重点。然而,骨细胞在骨代谢中感受外界机械与化学信号的机制一直不明确。近年来研究表明,骨细胞初级纤毛(primary cilium)作为一种细胞表面的信号感受器官,不仅是感受外界机械信号刺激的"天线",而且是多种化学信号的受体及信号转导的集合器。本文综述了骨细胞初级纤毛的结构及其伴随细胞周期重建与解体的过程,着重讨论了初级纤毛在骨细胞机械信号以及其他化学信号转导中的作用,并展望了骨细胞初级纤毛的研究趋势。     

CRISPR/Cas9介导的LATS1/2敲除抑制卵巢癌细胞ES-2增殖

Hippo信号通路在哺乳动物肝脏发育、动态平衡、再生和疾病中发挥非常重要的作用。大肿瘤抑制基因1/2（large tumor suppressor 1/2, LATS1/2）激酶是Hippo信号通路的关键激酶,可以磷酸化YES相关蛋白（yes-associated protein,YAP）,从而调节YAP的核质定位和降解。本文采用CRISPR/Cas9方法构建慢病毒介导的Last1/2基因敲除的载体,通过包装、感染和嘌呤霉素筛选,获得LATS1/2部分敲除的人卵巢癌ES-2和H08910细胞,免疫印迹方法检测LATS1/2表达明显减少。细胞增殖实验检测LATS1/2缺失明显抑制ES-2和HO8910细胞增殖。软琼脂克隆形成实验表明,LATS1/2缺失抑制卵巢癌ES-2细胞的克隆形成能力。细胞划痕和Transwell实验证明,LATS1/2缺失明显抑制卵巢癌ES-2细胞迁移。流式细胞检测发现,LATS1/2敲除促进卵巢癌ES-2细胞凋亡并影响细胞周期。裸鼠成瘤实验表明,LATS1/2缺失明显抑制体内肿瘤组织增殖。分子机制研究表明, LATS1/2敲除促进卵巢癌ES-2细胞中胶原I型α1（collagen type I α1,ColIα1）基因表达量增加,在卵巢癌ES-2细胞中同时敲除LATS1/2和COL1A1,可以促进细胞克隆形成。综上结果,人卵巢癌ES-2细胞中LATS1/2缺失能促进COL1A1表达增加, 从而抑制细胞增殖、转移和克隆形成,并影响细胞周期和促进细胞凋亡。     

肿瘤中与survivin有关的信号通路及分子以及靶向survivin的治疗前景

Survivin在细胞内环境稳定和肿瘤的形成中起重要的作用,在肿瘤的治疗中,survivivin的靶向治疗调节与一些典型的信号通路和一系列生长因子有关。众所周知,survivin是一个小的凋亡蛋白抑制因子,也是一个主要的抗癌靶标,与细胞分裂和凋亡抑制有关,它在大部分正常组织中缺失但在大部分癌组织中过表达。Survivin是一个与众多细胞信号通路有关的节点蛋白,这些通路协调各种细胞因子、转录网络和修饰基因,通过调节癌细胞内环境稳定直接或间接促进细胞增殖。临床前研究数据表明,survivin的抑制可以降低细胞增殖促进凋亡,增加细胞对细胞毒药物和放疗的敏感性,其过表达与不良预后和治疗耐受有关。因此对于癌症治疗,survivin是一个潜在的靶标。     

衣藻、纤毛与“纤毛相关疾病”

纤毛或鞭毛（两个名称在本文互为通用）是以细胞微管为核心而组装形成的一种细胞器官．运动纤毛在细胞运动中起的作用是显而易见的,比如精子的运动：近年来发现,曾被认为是退化器官的不动原生纤毛在动物发育和各种生理器官的正常生理活动中起着重要作用．原生纤毛具有调控细胞分裂,Hedgehog信号通路,非经典Wnt信号通路及钙信号传导等的作用．纤毛及其附属结构在结构或功能上的缺陷会导致多种多样的疾病,总称为“纤毛相关疾病”,包括男性不育症、呼吸道疾病（如不动纤毛综合征、肾囊肿、失明、多指（趾）症、内脏转位、肥胖症、高血压乃至精神发育迟滞等．纤毛在结构和功能上是非常保守的,我们目前对纤毛的结构与功能的认识和对“纤毛相关疾病”发生机理的了解主要来自于对各种模式生物的研究,其中包括具有研究优势的模式生物——雷氏衣藻（Chlamydomonas reinhardtii,一种单细胞绿萍）．对纤毛的进一步研究将深化人们对“纤毛相关疾病”的认识、促进对它的诊断、预防和治疗．本文对衣藻、纤毛及“纤毛相关疾病”的研究进展作一简短概述．     

动物细胞的多功能细胞器——鞭毛、纤毛和微绒毛(3)

动物是从单细胞生物中带鞭毛的领鞭毛虫演化而来的,但是在过去的很长一段时期中,人们普遍认为动物身体内的多数细胞是不带鞭毛的,只有精子、呼吸道和输卵管的上皮细胞有能够摆动的鞭毛(称动纤毛)。在20世纪60年代,人们就发现动物细胞上不能摆动的鞭毛(称静纤毛),但是由于不知其生理功能而不被重视。在21世纪初,科学家发现,多囊肾其实是与纤毛有关的疾病,随后对纤毛的研究才进入热潮。近年来的研究表明,在脑脊液的流动和动物内脏位置左右不对称分布上动纤毛发挥关键作用。而静纤毛存在于动物的许多细胞上,含有各种感觉受体,成为动物细胞接收信号的"天线"。它们能够感知动物体内多种液体的流动情况,被动物用于监测血压、眼压、胆汁流动、尿液流动和感知骨骼负荷;动物的视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉、自体感觉、细胞运动也是通过静纤毛接收信号的。在动物胚胎的发育过程中,静纤毛也负责细胞的信息接收,是Hedgehog(刺猬蛋白)信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路等的起始处。由于纤毛在动物体内的多种功能,纤毛功能障碍会导致全身性疾病,统称纤毛病(ciliopathy),包括嗅觉丧失、听觉丧失、视网膜退化、雄性不育、脑室积水、脑发育障碍、骨骼畸形、多指、多囊肾、多囊肝、内脏位置左右颠倒等多种症状。领鞭毛虫的另一个线状结构——领毛,演变成为动物细胞上的微绒毛,像静纤毛一样,成为细胞接收信号的"天线",在视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉和自体感觉中发挥作用。因此鞭毛、纤毛和微绒毛一起,被认为是动物细胞上的多功能细胞器。     

动物细胞的多功能细胞器——鞭毛、纤毛和微绒毛(1)

动物是从单细胞生物中带鞭毛的领鞭毛虫演化而来的,但是在过去的很长一段时期中,人们普遍认为动物身体内的多数细胞是不带鞭毛的,只有精子、呼吸道和输卵管的上皮细胞有能够摆动的鞭毛(称动纤毛)。在20世纪60年代,人们就发现动物细胞上不能摆动的鞭毛(称静纤毛),但是由于不知其生理功能而不被重视。在21世纪初,科学家发现,多囊肾其实是与纤毛有关的疾病,随后对纤毛的研究才进入热潮。近年来的研究表明,在脑脊液的流动和动物内脏位置左右不对称分布上动纤毛发挥关键作用。而静纤毛存在于动物的许多细胞上,含有各种感觉受体,成为动物细胞接收信号的"天线"。它们能够感知动物体内多种液体的流动情况,被动物用于监测血压、眼压、胆汁流动、尿液流动和感知骨骼负荷;动物的视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉、自体感觉、细胞运动也是通过静纤毛接收信号的。在动物胚胎的发育过程中,静纤毛也负责细胞的信息接收,是Hedgehog(刺猬蛋白)信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路等的起始处。由于纤毛在动物体内的多种功能,纤毛功能障碍会导致全身性疾病,统称纤毛病(ciliopathy),包括嗅觉丧失、听觉丧失、视网膜退化、雄性不育、脑室积水、脑发育障碍、骨骼畸形、多指、多囊肾、多囊肝、内脏位置左右颠倒等多种症状。领鞭毛虫的另一个线状结构——领毛,演变成为动物细胞上的微绒毛,像静纤毛一样,成为细胞接收信号的"天线",在视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉和自体感觉中发挥作用。因此鞭毛、纤毛和微绒毛一起,被认为是动物细胞上的多功能细胞器。     

动物细胞的多功能细胞器——鞭毛、纤毛和微绒毛(2)

动物是从单细胞生物中带鞭毛的领鞭毛虫演化而来的,但是在过去的很长一段时期中,人们普遍认为动物身体内的多数细胞是不带鞭毛的,只有精子、呼吸道和输卵管的上皮细胞有能够摆动的鞭毛(称动纤毛)。在20世纪60年代,人们就发现动物细胞上不能摆动的鞭毛(称静纤毛),但是由于不知其生理功能而不被重视。在21世纪初,科学家发现,多囊肾其实是与纤毛有关的疾病,随后对纤毛的研究才进入热潮。近年来的研究表明,在脑脊液的流动和动物内脏位置左右不对称分布上动纤毛发挥关键作用。而静纤毛存在于动物的许多细胞上,含有各种感觉受体,成为动物细胞接收信号的"天线"。它们能够感知动物体内多种液体的流动情况,被动物用于监测血压、眼压、胆汁流动、尿液流动和感知骨骼负荷;动物的视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉、自体感觉、细胞运动也是通过静纤毛接收信号的。在动物胚胎的发育过程中,静纤毛也负责细胞的信息接收,是Hedgehog(刺猬蛋白)信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路等的起始处。由于纤毛在动物体内的多种功能,纤毛功能障碍会导致全身性疾病,统称纤毛病(ciliopathy),包括嗅觉丧失、听觉丧失、视网膜退化、雄性不育、脑室积水、脑发育障碍、骨骼畸形、多指、多囊肾、多囊肝、内脏位置左右颠倒等多种症状。领鞭毛虫的另一个线状结构——领毛,演变成为动物细胞上的微绒毛,像静纤毛一样,成为细胞接收信号的"天线",在视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉和自体感觉中发挥作用。因此鞭毛、纤毛和微绒毛一起,被认为是动物细胞上的多功能细胞器。     

细胞纤毛在信号转导与器官发育中的作用与机制

纤毛(cilia)是细胞表面的突起状细胞器,几乎存在于所有细胞表面,且广泛分布于组织和器官的上皮.纤毛由外部的纤毛膜和内部的轴丝组成,结构在进化上十分保守.根据微管组成和排列方式的不同,纤毛可分为9+2型运动纤毛与9+0型基本纤毛或非运动纤毛.作为一种特殊的感受器,纤毛通过影响细胞信号通路参与胚胎形成、心脏等内脏器官发育及人体重要生理活动.本课题组在国际上首次把前列腺素信号通路与纤毛生长及心脏发育相联系.研究发现,ABCC4/LKT前列腺素转运蛋白从细胞内运输前列腺素E2(PGE2)至细胞外,并通过结合位于纤毛膜上的G蛋白偶联受体EP4影响细胞内c AMP浓度,调节纤毛内运输蛋白的正向速率,进而调控纤毛生长与心脏等器官的左右不对称性发育.纤毛生长或功能缺陷会引发先天性心脏病、多囊肾、视网膜变性等多种疾病.本文主要介绍纤毛参与调控细胞内信号转导与器官发育及相关纤毛疾病.     

Notch信号通路对相关疾病调控作用的研究进展

Notch信号通路是保守的细胞间信号通路,其在胚胎形成和器官发生过程中对于控制干细胞和祖细胞的增殖、分化发挥着至关重要的作用,是发育生物学、细胞生物学、免疫学及血液学等多个领域的研究热点之一。近来研究发现,多种疾病的发生与Notch信号异常有关。本文就Notch信号通路的组成以及在神经病理性疼痛、神经退行性行疾病、脑损伤、肿瘤等的调节作用机制的进行综述。     

封面故事

<正>肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员是机体非常重要的调节分子,参与细胞的生长、分化、凋亡与存活等过程。已有研究表明,TNFRSF家族成员可以通过在细胞质膜和内吞体上结合不同的接头分子,启动截然不同的下游信号通路。例如,TNF结合细胞膜表面的TNFR1,能够招募TRADD,RIP1和TRAF2组成信号复合物Ⅰ,激活经典的NF-κB通路;而内化的TNF-TNFR1复合物则能够招募TRADD、FADD和Caspase-8组成信号复合物Ⅱ,即招募死亡诱导信号复合物介导细胞凋亡。死亡受体6(DR6)属于肿瘤坏死因子受体超家族的一员,它在免疫系统和神经系统中发挥着重要功     

人骨髓来源间充质干细胞外泌体与肿瘤生长的关系

已知间充质干细胞参与肿瘤微环境的形成并与肿瘤细胞相互作用。然而,间充质干细胞对肿瘤细胞生长的潜在功能性影响目前仍存在争议。本研究从人骨髓来源的间充质干细胞外泌体的角度,研究骨髓间充质干细胞对人骨肉瘤和人胃癌细胞生长的分子机制。在补充10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的完全DMEM/F12培养基中分离培养人骨髓来源的间充质干细胞,收获含有外泌体的细胞上清液并离心。在添加/不添加Hedgehog通路的小分子抑制剂GANT-61的情况下,分别用人骨髓来源的间充质干细胞的外泌体处理骨肉瘤(MG63)和胃癌细胞(SGC7901)。通过Transwell侵袭测定、划痕迁移测定和CCK-8测试来测量细胞活力。结果表明:人骨髓来源的间充质干细胞分泌的外泌体通过激活Hedgehog信号通路促进MG63和SGC7901细胞生长。Hedgehog信号通路的抑制剂GANT-61显著抑制了外泌体对肿瘤生长的促进作用。本研究为Hedgehog信号通路在人骨髓来源的间充质干细胞分泌的外泌体中诱导肿瘤进展提供了理论依据。