线粒体转录延伸因子:调控线粒体DNA复制与转录转换的分子开关

线粒体转录延伸因子(TEFM)最早是基于其氨基酸序列与真核细胞核转录因子Spt6具有同源性而被鉴定,其包括两个串联重复的螺旋-发夹-螺旋结构域(Helix-Hairpin-Helix,(HhH)2)和一个RNase H折叠。TEFM二聚化对于TEFM与线粒体RNA聚合酶的结合至关重要。近年的研究发现,TEFM是调控线粒体DNA(mtDNA)复制与转录相互转换的关键分子开关,参与人类线粒体基因转录延伸过程及其表达调控。本文首先介绍了TEFM蛋白的序列同源性、蛋白质结构特征,为后续功能研究奠定结构基础。其次,阐明了TEFM在线粒体转录延伸过程中的作用和抗转录终止功能,以及线粒体转录延伸复合体的功能。TEFM避免了mtDNA转录和复制过程发生冲突,使线粒体转录延伸复合体具有更高的稳定性和持续合成能力,体内和体外都能增强mtDNA转录延伸活性,在mtDNA的复制和转录调控中发挥重要作用。最后,阐述了TEFM参与线粒体RNA加工,以及在线粒体能量代谢和线粒体相关疾病的发生发展中的作用。TEFM的缺失严重损害氧化呼吸链,证明mtDNA转录延伸对于维持线粒体氧化磷酸化功能是必需的。1型神经纤维瘤、胰腺癌、脑胶质瘤等疾病的发生机制可能与TEFM基因缺失或表达异常有关,因此,本文进一步探讨和展望了TEFM对人类线粒体相关疾病研究的应用前景。     

β-连环素与肿瘤研究进展

β-连环素(β-catenin)作为一种重要的信号转导分子和细胞间黏附分子,是近年来研究异常活跃的蛋白。多项研究结果显示β-连环素是Wnt信号转导通路的关键调控点并是构成粘附连接的E-cd/cat复合体的胞内重要组份,并通过与多种蛋白的结合参与肿瘤的发生发展、增殖分化、侵袭转移等生物学过程。本文阐述了β-cat基因、蛋白结构、表达调控、其降解与其丝/苏氨酸磷酸化的关系、及其在细胞内转运与APC基因的调控机制的联系、其出入细胞核及核内活化转录的分子机制、β-cat作为E-cd/cat复合体重要组分如何参与肿瘤浸润、转移过程;探讨了β-cat同时参与Wnt信号转导通路及E-cd/cat复合体构成的双重功能之间的辩证联系,对β-cat研究和应用前景提出了相应的设想和展望。     

Tat翻译后修饰调控HIV-1的转录

HIV-1病毒感染机体靶细胞后,可通过一系列调控蛋白和辅助蛋白来改变宿主环境,以逃避免疫反应和促进病毒复制。调控蛋白Tat在病毒初始转录阶段与多种转录辅助因子相互作用,控制HIV-1基因组转录和潜伏期病毒的激活等,被称为HIV-1的反式转录激活因子。翻译后修饰是一种可逆过程,在Tat与不同转录辅助蛋白之间扮演了至关重要的角色。磷酸化可以促进Tat与TAR RNA结合,乙酰化能够巩固Tat/P-TEFb/TAR RNA复合体的形成,或增加染色质修饰和重塑,增强HIV-1基因组转录起始。Tat发生泛素化修饰可导致其表达下降并阻断转录,也可表现为其水平的稳定。Tat甲基化后对转录的影响不同,甚至完全相反。因此,这可能成为逆转录病毒复制和传播的潜在靶点。本文就Tat在HIV-1基因组转录和复制中涉及蛋白质磷酸化、乙酰化、泛素化和甲基化修饰方面的研究进展进行总结,以促进人们对Tat翻译后修饰与HIV-1转录机制的理解,并为抗HIV转录的新型药物发掘奠定理论基础。     

KAP-1:转录调控中的一个桥梁分子

KAP-1(又称TIF1b, TRIM28等)是一种转录中介因子, 在诸多转录调控复合体中起桥梁作用。它通过其N端RBCC结构域与含KRAB结构域的锌指蛋白、MDM2、MM1、C/EBPb等相互作用; 通过C端的PHD及BrD结构域与SETDB1、Mi-2a等分子相互作用, 参与形成具有组蛋白甲基化酶或组蛋白去乙酰化酶活性的复合体; 通过中间的HP1BD区域与HP1蛋白相互作用, 进而与组蛋白相结合。大量研究表明, KAP-1作为一个桥梁分子, 主要以共抑制因子形式参与转录抑制复合体的形成, 在某些复合体中也可作为共激活因子发挥作用。KAP-1参与形成的复合体在精细胞发育、胚胎早期发育等生理过程中发挥重要的调控作用, 这种调控属于表观遗传调控范畴。     

抑癌蛋白p53乙酰化修饰的调控网络

p53是细胞内最重要的抑癌蛋白质之一;细胞对p53分子功能的调控主要通过一系列翻译后修饰(PTMs)完成。其中,乙酰化修饰既可在总体水平调控p53的转录活性,又可位点特异性地调控p53依赖的转录选择性,进而精确控制p53在细胞周期阻滞、凋亡、衰老、自噬和代谢等关键生物学过程中的作用。本综述以p53乙酰化修饰研究的时间脉络为轴,首先总结了发生在p53各结构域内乙酰化修饰的建立机制,包括催化p53位点特异性乙酰化发生的乙酰基转移酶,以及各位点乙酰化修饰对p53分子功能调节的机制。其次,本综述总结了参与去除p53乙酰化修饰的关键去乙酰基酶家族,以及这些因子参与调控p53分子功能的生物学意义。同时,本文综述了能够特异性读取p53乙酰化修饰状态的识别蛋白质,以及这些识别蛋白质与p53互作,进而协同调控下游靶基因转录的分子调控网络。此外,本文概述了p53乙酰化修饰与其它类型翻译后修饰之间的“交谈”,以及这些修饰之间通过时空特异互作方式影响p53功能的分子机制。最后,本文基于p53乙酰化修饰,对肿瘤分子医学的研究前景进行讨论与展望。     

PRC1.6复合体表观遗传调控生殖谱系特异性基因的时空表达

多梳抑制复合体1 (polycomb repressive complex 1, PRC1)是一类通过催化和识别染色质表观遗传修饰进而调控基因表达的蛋白复合体,主要参与干细胞干性维持、细胞分化以及细胞周期调控等生理过程,该复合体功能异常影响机体发育或导致癌症发生。在哺乳动物细胞内,PRC1根据组成差异被进一步细分为6种不同的亚型PRC1.1～PRC1.6,它们在靶基因群识别、表观调控机制及生物学功能上存在明显特化。近年来研究发现,PRC1.6复合体在胚胎干细胞及体细胞中对于稳定抑制生殖谱系特异性基因的表达至关重要,同时对于生殖干细胞的干性维持以及精子发生过程中生殖谱系特异性基因的精密调控承担着重要作用。本文在介绍PRC1.6复合体的发现、各组分的分子功能及其参与的生化反应途径的基础上,系统阐述了该复合体在胚胎发育、性腺发育、精子发生等过程中对生殖谱系特异性靶基因群的时空表达发挥的重要调控功能,并探讨了PRC1.6与已知表观遗传调控网络的相互作用,以期为进一步探索生殖谱系基因表达、精子发生的表观遗传调控机制以及男性不育的致病机制提供参考。     

基因本体论的蟾蜍bHLH转录因子功能富集分布

基因本体论是国际上标准的基因和蛋白质功能知识词汇.利用基因本体论的功能富集分布比较和分析了两种蟾蜍bHLH基因分子功能分布特点.结果发现,两种蟾蜍的bHLH基因均有显著富集分布的GO注释语句,其中转录调控活性( GO:0030528)、转录调控(GO:0045449)、DNA结合(GO:0003677)、RNA代谢过程调控(G0:0051252)、DNA依赖的转录调控(GO:0006355)、转录(G0:0006350)和转录因子活性(GO:0003700)等频率很高,表明这些GO注释是蟾蜍bHLH基因常见的功能;此外,蟾蜍bHLH基因在肌肉器官发育、神经管和眼发育等一些重要的发育或生理过程的基因表达调控中发挥着重要的作用.     

细胞内信号分子传导的研究进展

近年来有关细胞内信号传导的研究,着重体现在Ca²⁺信号传导途径及相应的蛋白质分子如蛋白激酶C(PKC)、钙调素(CaM)、钙调素激酶Ⅱ(CaMKⅡ),同时也对Ras途径中出现的Vav、Rap、Crk、C3G等蛋白质分子以及cAMP和NF-κB途径作了有益的补充与修改.细胞外信号分子通过以上4种途径及其相互通讯(cross-talk),激活了某些蛋白激酶,调控了基因转录及其他相关功能,其中磷酸化对蛋白激酶及转录因子活性的调节起到了非常重要的作用.     

组蛋白翻译后修饰在卵巢功能调控中的作用

卵巢是雌性哺乳动物的生殖器官,担负着产生成熟卵子和分泌性激素的功能。卵巢的功能调控涉及细胞生长和分化相关基因的有序激活和抑制。近年研究发现组蛋白翻译后修饰因可影响DNA复制、损伤修复及基因转录活性,且一些调节组蛋白修饰的酶为转录因子相关的共激活因子或共抑制因子,在卵巢功能调控和相关疾病发生和发展中起重要作用。本文以卵泡发育和性激素分泌与作用的机制为主线,概括常见组蛋白修饰(主要是乙酰化和甲基化)在生殖周期中的动态变化规律及其对重要分子事件的基因表达调控,如组蛋白乙酰化的特殊动态变化对卵母细胞减数分裂的阻滞与恢复意义重大,而组蛋白(尤其是H3K4)甲基化通过调控卵母细胞的染色质转录活性与减数分裂进程影响其成熟,排卵前组蛋白乙酰化或甲基化亦可促进类固醇激素的合成与分泌等。最后简述了异常组蛋白翻译后修饰在两种常见卵泡发育障碍性疾病(早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征)发生和发展中的作用。本综述将为理解卵巢功能的复杂调控机制和探索相关疾病的潜在治疗靶点提供有益参考。     

NPAT分子的调控机制

正常的细胞周期进程需要对组蛋白的合成转录进行精确调控。NPAT(nuclear protein ataxia-telangiectasia)蛋白由cyclin E/CDK2(cyclin E/cyclin dependent kinase 2)激活,是调控组蛋白转录和细胞周期的重要分子。NPAT定位于细胞核内的特殊结构组蛋白基座体(histone locus body,HLB),这一定位与其功能密切相关。近期研究揭示了一系列与NPAT具有相互作用的蛋白分子,这些蛋白分子通过不同的方式对NPAT的功能及其细胞内定位进行调控。该文对近些年来NPAT在组蛋白转录调控和细胞周期中的作用以及NPAT的调控机制方面的研究进行综述。     

核转运与P53功能调控

细胞核是真核细胞内最重要的细胞器。真核细胞胞内部分被核膜分为核区与质区两个区域 ,因此 ,不可避免地存在核区与质区之间连续而有选择性的双向物质交换 (核转运 )。这一生理过程不是一个简单的机制 ,而是受到精密的调控 ,同时 ,核转运也调控着细胞其他生理过程 ,如基因表达。Ｐ5 3是一个转录调控因子 ,它的抑癌作用就是依靠其转录调控活性来实现的。对Ｐ5 3的抑癌作用及其转录调控机制的研究已经比较深入 ,但近年的研究发现 ,Ｐ5 3抑癌功能的发挥与其自身及相关蛋白质的核转运有很大的联系。在对肿瘤细胞的研究中发现有三类突变会影响Ｐ5…     

十字花科植物ABI4序列演化与转录激活活性分析

转录因子ABI4参与植物激素ABA的绝大多数生物学功能, 它不仅是ABA和GA在植物体内含量平衡的核心调控因子, 同时还连接ABA与植物细胞内多个信号通路。利用拟南芥(Arabidopsis thaliana) ABI4序列在十字花科其它19种植物(除拟南芥外)中检索得到27个同源基因, 通过序列多态性分析、系统发生重建、染色体共线性分析和转录激活活性比较, 探讨了该基因在十字花科植物中的演化历史。结果表明, ABI4蛋白质序列和结构在十字花科植物中具有较高的保守性, 暗示了其功能的重要性; 单独的ABI4蛋白并不具备显著的转录激活活性, 说明其生物学功能的具体分子机制可能相对复杂, 需要进一步探讨。     

铁代谢与蛋白质泛素化．降解调控研究进展

铁元素为几乎所有的生命体所必需,维持铁代谢稳态对机体的正常功能至关重要。铁代谢紊乱与人类多种疾病的发生和发展有关。已知铁代谢稳态受到一系列参与铁代谢环节的关键蛋白质,如IRP2等的精确调节。这些重要蛋白质的稳定性、生理活性的动态变化及其协调作用是细胞维持铁代谢平衡的分子基础。除了转录和转录后水平的调控,泛素化等翻译后修饰方式和蛋白质降解是细胞精确调控参与铁代谢的蛋白质的水平及功能普遍而有效的方式之一;同时,细胞的铁代谢状态也影响细胞内参与泛素化等翻译后修饰途径的酶类的活性和稳定性,从而在铁代谢和蛋白质修饰．降解途径之间形成反馈机制,实时和动态地完成对细胞内铁代谢水平的精确调控。就相关领域的最新进展作简要综述。     

Oct-4/Sox-2 协同调控下游基因表达的分子机制

Oct-4属POU家族蛋白,是一类在动物早期胚胎发育过程中起重要作用的转录因子,参与维持细胞的全能性及未分化状态。Oct-4蛋白的主要结构特征为具有POU家族特有的保守结构域（POUS）和POU同源异型结构域（POUHD）,这两个结构域可与DNA上特定区域形成双向结合,进而对基因转录进行调控。Sox-2是另一种转录因子,其HMG结构域可结合在DNA的特定序列上,并可通过与Oct-4的POUs结构域之间的蛋白质．蛋白质相互作用形成POU／HMG／DNA三元复合体以调控下游靶基因的表达。文章就POU家族成员Oct-4和HMG-box家族成员Sox-2在动物早期胚胎发育中调控部分下游基因表达的分子机制进行了概述。     

多聚谷氨酰胺延伸蛋白募集细胞内转录因子及对基因转录调控的影响

多聚谷氨酰胺（polyglutamine,PolyQ）疾病是由特定基因序列中CAG三核苷酸的不稳定重复扩增所引发的一类神经退行性疾病。至今已发现9种类型的PolyQ疾病,其中多数疾病的致病蛋白质在转录调控中发挥着重要的病理作用。PolyQ蛋白中谷氨酰胺的异常重复延伸会引发蛋白质错误折叠并在细胞中积聚形成包涵体。积聚的蛋白质可通过自身结构域、泛素修饰和RNA等介导的相互作用,有效地募集细胞内的转录因子、泛素接头或受体蛋白,以及分子伴侣等组分到包涵体中。这些组分在细胞中的可溶性比例减少,使得机体内的转录调控系统功能受损,造成转录失调从而诱发疾病。因此,研究异常延伸的PolyQ蛋白对细胞内转录因子及其他组分的募集作用,可在分子水平上解释神经退行性疾病的发病机制,从而为临床应用提供潜在的预防和治疗方法。     

细胞内信号传递与转录调控的研究进展

综合近年来有关细胞内信号传递与转录调控的研究进展,总结出３个细胞内信号传递系统－ＭＡＰ激酶途径、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径和ＮＫ－ｋＢ途径,细胞外信号分别通过以上３种途径,在细胞核、细胞膜、细胞浆中激活转录因子,调控基因表达,其中可逆性磷酸化对转录因子活性的调节起着重要的作用。