糖原合成酶激酶-3β与肾脏疾病

糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)GSK-3β是一种在真核生物体内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶.GSK-3β是Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、胰岛素等多种信号通路的关键调节因子,并与多种疾病有关.最近人们发现,GSK-3β是通过使多种底物发生磷酸化来发挥生物学功能.主要就GSK-3β在肾脏疾病研究中的新进展作一综述,希望为探索各种肾脏疾病的发病机制以及寻找有效的治疗手段提供新视角.     

神经元周围基质网络在调节认知功能及阿尔茨海默病中的作用

神经元周围基质网络(perineuronal nets,PNNs)是一种特殊的细胞外基质结构,具有调节突触可塑性、稳定突触和保护神经元免受氧化应激损害等多种复杂功能.PNNs参与认知的发展过程,包括编码、巩固和更新记忆,在神经可塑性和记忆调节中发挥着重要作用,而认知功能障碍是阿尔茨海默病(Alzheimer's dis...     

实时监测高通量低能量激光照射诱导GSK-3β的核质穿梭

糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶.哺乳动物细胞中主要存在GSK-3α与GSK-3β两种亚型.以前的研究认为GSK-3是一种单一的磷酸化糖原合成酶的激酶,可以抑制糖原的合成.最近的研究表明GSK-3可以磷酸化50多种底物,进而调节细胞的多种生理过程,包括细胞结构的改变、代谢,基因表达及细胞凋亡.本文主要研究在高通量低能量激光(high fluence low-power laser irradiation,HF-LPLI)照射下,GSK-3β在活细胞中的动态分布变化.应用荧光蛋白融合蛋白GFP-GSK-3β,在人神经胶质母细胞瘤细胞(U-87)中实时监测高通量低能量激光照射下GSK-3β的动态行为.实验结果显示,120 J/cm~2 的氦氖激光照射后,GSK-3β在9 h时进入细胞核,并维持在核内近2 h, 随后GSK-3β又从细胞核转位到细胞质中. 这表明高通量低能量激光照射激活了GSK-3β.同时,实验结果预示了高通量低能量激光照射可能激活GSK-3β并且参与调控了p53、β-catenin、Myc等相关的转录因子.进一步的研究将探讨在高通量低能量激光照射下,GSK-3β具体调控的转录因子以及调控机制.     

糖原合酶激酶-3β与帕金森病的发生及治疗

糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）是调控糖 原代谢的主要激酶.它可以使多种底物蛋白磷酸化,参与调节细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡.最 近研究表明,GSK-3β与帕金森病发生密切相关. 在帕金森病研究模型中,GSK-3β活性增高,诱导多巴胺能神经元凋亡;而GSK-3β活性被抑制时,tau蛋白磷酸化减少,α共核蛋白表达降低,神经元得到保护.因此,GSK-3 β可能成为帕金森病治疗的新靶点.     

GSK-3β在相关疾病中的作用及致病机制的研究进展

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种存在于所有真核细胞质中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,分为α和β两种亚型。研究显示GSK-3β在调控糖代谢,细胞炎症反应,神经及心脏功能和生殖功能中具有重要作用。其致病机制主要是通过磷酸化不同信号通路关键酶从而参与细胞新陈代谢,增殖,衰老,凋亡等生理活动的调控过程。本文主要对GSK-3β可能导致的多种疾病及其发病机制进行综述。     

Aβ_(25～35)和人参皂苷Rb1对鼠神经干细胞分化后GSK-3β、CDK-5和PP2A表达的影响

目的:研究大鼠神经干细胞诱导分化后GSK-3β、CDK-5和PP2A的表达以及Aβ25～35和人参皂苷Rb1的调节作用。方法:取新生SD大鼠的海马组织体外培养获得NSCs,诱导第3代的NSCs向神经细胞分化1周后,免疫荧光细胞化学染色检测活化型GSK-3β(pTyr279,216)和蛋白磷酸酯酶-2A(PP2A)的表达及Aβ25～35和人参皂苷Rb1对它们的影响;RT-PCR分析糖原合成激酶-3β(GSK-3β)、细胞周期依赖性蛋白激酶-5(CDK-5)和蛋白磷酸酯酶-2A(PP2A)的mRNA表达以及Aβ25～35和人参皂苷Rb1的影响。结果:免疫荧光细胞化学染色显示:NSCs诱导分化1周后有活化型GSK-3β(pTyr279,216)和PP2A的表达,Aβ25～35能增强GSK-3β(pTyr279,216)的表达同时抑制PP2A的表达,而人参皂苷Rb1则能逆转Aβ25～35的作用;RT-PCR检测发现:NSCs诱导分化1周后表达GSK-3β、CDK-5和PP2A的mRNA,使用Aβ25～35处理后GSK-3β、CDK-5的表达增强而PP2A的表达减弱,用人参皂苷Rb1预处理神经干细胞后Aβ25～35的作用受到抑制。结论:体外培养的神经干细胞分化后表达GSK-3β、CDK-5和PP2A,并受Aβ25～35和人参皂苷Rb1的调节,提示在体外由神经干细胞分化的细胞具备正常神经细胞的蛋白磷酸化调节系统。     

非突触信息传递方式

原始神经元在形成突触和传导性轴突之前,是把神经活性物质释放到含有淋巴血液的半开放循环系统中。通过这种类结缔组织,神经活性物质作用于邻近的效应器官和组织细胞,发挥调节作用。高等脊椎动物,神经元通过突触结构或/和神经内分泌方式进行调节。近年来发现,神经元可在无突触结构的情况下,以酷似上述第一种方式发挥调节作用,有人称之为“非突触信息传递方式”,它与经典的突触调节相并列,成为神经系统正常调节机能的重要组成部分。     

Ca2+和突触细胞融合

神经突触传递对于神经系统功能的实现具有十分重要的意义,而神经突触传递涉及到突触囊泡膜和突触前膜的融合,3种膜蛋白SNARE特异性识别并形成复合物,从而介导了神经递质的释放。Ca^2 通过其感受器突触结合蛋白而调节了突触细胞的融合过程,也最终影响了神经元的胞吐作用。     

GSK-3与精神障碍的关系

糖原合成酶激酶3(GSK-3)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,通过Wnt/β-catenin等多条信号通路来调节机体的代谢、生长发育和凋亡等过程,是机体生存必不可少的物质。大量研究表明,GSK-3调节异常可以激活特定细胞、通路和环路,从而诱发精神障碍,如双向情感障碍、抑郁症、孤独症和精神分裂症等。抑制GSK-3活性是精神疾病治疗方法的一个重要组分。本文对近年来国内外有关GSK-3在精神疾病中的作用机制予以综述,以期为临床治疗提供依据。     

丝氨酸消旋酶在中枢神经系统中的研究进展

中枢神经系统中,丝氨酸消旋酶是5'吡哆醛依赖性酶,通过合成调控D型丝氨酸,参与N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的神经发生、突触可塑性及学习记忆的调节。丝氨酸消旋酶表达与活性可以通过转录、翻译、翻译后修饰,小分子配基与蛋白相互作用,亚细胞分布多种方式调节。丝氨酸消旋酶失调影响了精神分裂症、脑损伤及神经退行性疾病等多种中枢神经系统疾病。本文简要介绍丝氨酸消旋酶的结构、分布、调节因素和在中枢神经系统中的生理病理功能,为神经及精神疾病的治疗和药物开发提供了新的思路。     

药物滥用与神经元结构可塑性改变的关系

药物成瘾所导致的行为和生理方面的长时程改变可能与相关脑区突触连接的重构有关。安非他命、可卡因、吗啡和尼古丁滥用时,精神依赖和奖赏效应相关脑区神经元的树突和树突棘的结构发生改变,这反映药物滥用致相关神经回路突触连接方式的改变。这种改变足长时程的、脑区特异性的,是多种因素调节的结果。     

神经营养因子对神经肌肉接头传递的调制作用

运动单位由运动神经元及其支配的肌纤维组成。神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)传递受到严密的调节,因而能和运动单位的活动协调一致。在NMJ,神经调制物质的释放与运动单位的活动有关,并能决定突触传递的效能。脑源性神经营养因子(brain—derived neurotrophic factor,BDNF)和神经营养因子4(neurotrophin-4,NT-4)由运动神经末梢和肌纤维产生。肌肉释放营养因子受肌肉活动调节。在NMJ,BDNF和NT-4通过激活酪氨酸激酶B受体(tyrosine kinase receptor B,TrkB),能加强自发性和诱导性的突触活动。突触前Ca^2 量的迅速增加或突触胞吐过程的易化,都能增加突触囊泡的释放,从而改善NMJ的突触传递。事实上,BDNF能促进突触前细胞内Ca^2 的释放,TrkB的激活也能通过有丝分裂活化蛋白激酶,引起突触素I(synapsinI)的磷酸化,进而增加可释放的突触囊泡的数量。在NMJ,神经营养因子还能通过影响神经调节素(neuregulin)或其他神经源性调制物质的局部释放,对接头传递进行调节。本文对近年来在NMJ突触传递的调节,运动单位的NMJ特性以及神经营养因子对突触传递效能的影响等方面的研究进展做一综述。     

神经可塑性与认知功能关系研究进展

认知是神经中枢的高级智能活动,其神经生理特性是中枢神经之高度可塑性,涵盖神经网络、神经再生及突触连接等层次的可塑性调节变化。因突触可塑性是神经元之间信息传递之中心枢纽,亦为神经可塑性之主要部位。故本文主要从与突触可塑性相关的LTP、突触素、相关神经递质及临床相关疾病等方面阐述突触可塑性对认知功能的影响。     

NMDA受体信号复合体中蛋白质的相互作用

谷氨酸能兴奋性突触的突触后密集区(postsynaptic density,PSD)包含多种受体蛋白、骨架蛋白和信号蛋白,它们通过分子中特定的结构域相互识别并动态地结合,形成多个信号复合体,参与突触后受体功能的调节及其下游特异性信号转导通路的激活。其中,NMDA受体信号复合体中蛋白质-蛋白质的相互作用及其调控机制的阐明,对于深入了解神经发育、突触可塑性、兴奋性毒性等生理病理的分子机制有重要意义。     

microRNA与认知功能疾病

microRNA是一类长约22个核苷酸的非编码RNA,广泛参与神经发育、组织分化和神经突触形成等多种生命进程。认知与神经发育、组织分化和神经突触形成关系密切。因此microRNA在认知功能改变这一病理生理过程中起到非常重要的作用。本文将从microRNA在神经发育、突触形成、在神经退行性疾病和术后认知功能障碍发病机理中的作用等方面作一综述。     

神经元突触内的非受体型酪氨酸激酶底物（英文）

非受体型酪氨酸激酶(non-receptor tyrosine kinase,nRTK)是一个较大的激酶家族,其功能是催化蛋白的酪氨酸磷酸化。nRTK家族中的几种常见亚型,比如Src和Fyn,可以在神经系统内表达。近年来的研究表明,神经元的突触部位含有多个nRTK的底物蛋白,这些底物蛋白主要包括谷氨酸受体(离子型和代谢型谷氨酸受体)、突触后构架蛋白、突触前调节蛋白和突触富含的多种蛋白激酶。在基础或刺激的状态下,nRTK可催化这些底物蛋白内特定酪氨酸的磷酸化,从而调节这些底物蛋白的多种生理、生化和生物物理功能。因为突触内的nRTK对突触变化信号非常敏感,所以突触nRTK被认为参与了突触传导活动的强度和效率等方面的调节。     

神经型钙粘素与突触功能调节:粘附和信号传递的双重作用

神经型钙粘素(N-cadherin)作为经典钙粘素家族的一员,是钙离子依赖的细胞连接中的一种重要跨膜成分,而其作为神经突触的粘附受体不仅为跨突触的细胞骨架提供了形式上的连接,还成为了功能上沟通突触前后膜的桥梁,传递粘附信号并调节突触的发育和成熟突触的可塑性。本文主要就后者讨论N-cadherin参与的成熟突触形态和功能的变化及调节中的新近进展,并试从粘附作用与信号传递两方面,分别从粘附作用的建立和调节,跨膜、跨突触,以及胞内信号传递,来分析N-cadherin对成熟突触的作用。可以看出,粘附是基础,信号传递是建立在其上的功能,并受粘附的调节。二者相互联系,协调作用。粘附的建立需通过信号传递与细胞骨架沟通,而粘附反过来又成为信号传递通路的起始信号,从而共同介导突触的形态和功能的变化及重塑。     

短时程突触可塑性的功能意义

短时程的突触可塑性是突触可塑性的一种重要表现形式,对实现神经系统的正常功能起着重要作用.突触的短时程可塑性能够加强突触传递的确定性,调节大脑皮层兴奋和抑制之间的平衡,形成神经活动的时间、空间特性,形成并调节皮层丘脑网络的同步振荡.突触的短时程可塑性可能也参与了注意、启动效应、睡眠节律和学习记忆等神经系统高级功能的实现.     

突触后致密物与癫痫苔藓纤维出芽

突触后致密物是化学性突触后膜内侧的特化结构,为神经信息传递的重要结构基础,参与突触后信号转导的调节和整合,在学习、记忆和突触可塑性等生理过程中有重要作用。近年来发现,癫痫发作伴有突触后致密物成分的改变,可能参与了癫痫的病理生理过程。     

GSK-3在阿尔茨海默病样细胞骨架蛋白过度磷酸化中的作用(英)

神经原纤维缠结是阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）的特征性病理改变.蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶失衡可导致骨架蛋白的异常过度磷酸化,而异常过度磷酸化的tau 和神经丝 (neurofilament, NF) 是神经原纤维缠结的组成部分.在众多激酶中,糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3,GSK-3）可能是AD神经退行性变起重要作用.为深入探讨GSK-3在AD样神经退行性变中的作用,以磷酯酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）的特异性抑制剂渥曼青霉素（wortmannin,WT）处理野生型鼠成神经瘤细胞株（wild type mouse neuroblastoma cell lines, N2a wt）,系统观察WT处理N2a wt不同时间点（1 h、3 h、6 h）细胞代谢率、细胞形态、细胞骨架蛋白tau和NF的磷酸化状态改变以及细胞的命运,并分析了GSK-3活性与上述参数改变之间的相关性.结果发现：1 μmol/L WT处理细胞1 h,GSK-3活性与未经WT处理的对照组相比明显增高,并伴有Ser9磷酸化的GSK-3水平的降低; NF磷酸化程度增强,tau在Ser198/Ser199/Ser202位点的磷酸化增强. 1 μmol/L WT处理细胞3 h,GSK-3活性与对照组和处理1 h 组相比明显下降,NF磷酸化程度较1 h降低,但仍高于正常水平.1 μmol/L WT处理细胞6 h,细胞形态、GSK-3活性、Ser9磷酸化形式的GSK-3β的表达、NF磷酸化程度与对照组相比均无明显改变.WT呈剂量依赖性降低细胞代谢率.1 μmol/L WT处理细胞1 h和3 h导致细胞变圆,突起变短甚至消失.1 μmol/L WT处理细胞1 h,用TUNEL法和电子显微镜技术未观察到细胞凋亡.研究结果提示：在N2a细胞中过度激活GSK-3可导致神经细丝和tau蛋白的AD样过度磷酸化,从而引起神经细胞的AD样退行性变.