细胞焦亡在肿瘤发生、发展与治疗中的作用

细胞焦亡(pyroptosis)又称细胞炎性坏死，是Gasdermin蛋白家族介导的一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断肿胀直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放，进而激活强烈的炎症反应。近年来，细胞焦亡在肿瘤发病机制中的作用变得越来越突出，焦亡信号通路分子及细胞焦亡过程中释放的多种炎症介质与肿瘤的发生、发展及对肿瘤化疗和免疫治疗的反应密切相关。由于肿瘤的异质性，细胞焦亡在不同肿瘤中的作用并不相同，因此有必要研究细胞焦亡在不同肿瘤中的具体作用机制。从药理学角度，寻求促进生成炎症小体或激活焦亡通路的分子底物，为肿瘤药物的研发和治疗提供更多思路。细胞焦亡在一定程度上也解答了肿瘤化疗和免疫治疗副作用产生的原因。细胞焦亡在肿瘤治疗过程中是“双刃剑”,如何调节药物在肿瘤组织、正常组织和免疫微环境中诱导细胞焦亡的方式和程度，对于提高肿瘤的化疗和免疫治疗效果，降低毒副作用具有重要的意义。本文就细胞焦亡的类型及分子机制，细胞焦亡在肿瘤的发生发展及其在肿瘤化疗、放射治疗、中药治疗和免疫治疗过程中发挥的作用进行综述，以期为临床肿瘤治疗和预后分析提供新靶点。     

肿瘤过继免疫治疗的研究进展及展望

肿瘤免疫治疗因在肿瘤治疗中具有高效性已成为疗效显著的新型疗法,其中细胞介导的过继免疫治疗是当前研究的热点。与化疗、放疗、手术切除这些传统肿瘤治疗手段相比,由于能够直接杀伤或者激活免疫系统杀伤肿瘤细胞,过继免疫治疗展现出独特的优势和临床应用前景。近些年,研究人员在过继免疫治疗领域取得了大量的研究进展。本文将对肿瘤过继免疫治疗的现状与临床前景进行综述。     

CD4+T细胞在肿瘤免疫治疗中的作用

近年来,人们对CD4 T细胞在肿瘤免疫治疗中的作用给予了极大的关注,CD4 T细胞不仅可通过IFN-γ依赖性等机制直接杀伤肿瘤细胞,而且在CD8 T细胞的激活、记忆性的细胞毒性T细胞(CTL)应答的产生、维持以及促进其存活等过程中发挥着重要作用,同时激活CD4 T细胞和CD8 T细胞是免疫治疗的理想策略;另外,CD4 CD25 调节性T细胞(Treg细胞)可能被肿瘤表达的自身抗原所诱导,与肿瘤免疫耐受的维持和抗肿瘤应答的下调有关,被认为是免疫治疗失败的主要原因,抑制该细胞亚群可增强治疗性肿瘤疫苗的临床效果.现就CD4 T细胞在肿瘤免疫治疗中的作用的研究进展作一综述.     

T淋巴细胞免疫治疗进展

作为肿瘤微环境的重要组成部分, T淋巴细胞在肿瘤的发生、发展中发挥着极其重要的作用,被称为人体内的特种兵。但由于免疫逃逸机制的存在,癌细胞通常会伪装自己,让T细胞无法被识别出,以此躲避人体免疫系统的攻击,那么到底要如何唤醒体内的T细胞来歼灭癌细胞,成为当下肿瘤研究的热点。在过去的几十年,从基础研究到临床应用,诞生了多种基于T淋巴细胞免疫反应的新型抗肿瘤治疗方法,主要有以下三种类型:细胞毒性T淋巴细胞治疗、嵌合抗原受体T细胞治疗以及T细胞受体工程化T细胞治疗。该文简要综述了这三种T细胞免疫治疗的机制、技术与临床应用。     

工程生物活药在肿瘤免疫治疗中的应用

人体细胞、细菌、病毒等生命体可以改造为工程生物活药,可在患者体内维持生物活性、自我复制并表达基因。相比于传统药物,工程生物活药在体内维持疗效时间长,具备外源基因表达能力,可实现多功能性和稳态调控,且具有独特的靶向、响应等能力。近年来,工程生物活药在肿瘤免疫治疗中的应用受到广泛关注,CAR-T等细胞治疗、溶瘤病毒疗法已在临床中获得良好的疗效,工程菌也在临床和临床前研究中发展迅猛。细胞、细菌、病毒三类活药的特性和治疗机制不同,因此具有不同的设计目的与思路。随着合成生物学技术的发展,工程生物活药将更安全、更高效,也将为肿瘤治疗带来新的机遇。针对工程生物活药在肿瘤免疫治疗中应用的最新进展开展了综述,阐述了不同生物活药的合成生物学设计和免疫治疗机制。     

自然杀伤细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展

NK细胞作为抗体依赖细胞毒作用的效应器,在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用,成为目前肿瘤免疫治疗的研究热点.本文就NK细胞抗肿瘤免疫治疗的策略,治疗的关键性问题、及与其他方法联合治疗等的研究现状进行综述.     

树突状细胞的靶向抗肿瘤治疗进

树突状细胞(dendritic cell,DC)是目前已知体内最强的抗原提呈细胞(ARC),其在肿瘤免疫中具有重要的作用.DC的靶向抗肿瘤治疗成为当今肿瘤免疫治疗的研究热点.本文就DC的抗肿瘤机制、DC基因修饰策略及DC疫苗的临床治疗进展进行综述.     

IL-15扩增的OT-Ⅰ细胞持续抑制小鼠黑色素瘤生长

过继免疫治疗(adoptive cell transfer,ACT)是肿瘤治疗中一种有效的免疫治疗手段,但是在没有化疗或者放疗等辅助治疗手段时,过继免疫治疗缓解肿瘤生长的效果非常短暂.为了探索一种更为有效的过继免疫治疗手段,我们使用白介素15(IL-15)体外扩增OT-ⅠCD8 T细胞,使其分化成为中央记忆性T细胞(central memory T cells,TCM),并将其过继转移至携带B16-OVA肿瘤的小鼠中.我们发现,与IL-2体外扩增的CD8 T细胞(effector T cells,TEFF)相比,TCM对肿瘤的生长具有长时间的缓解作用,而IL-2分化的TEFFs治疗肿瘤在短暂的缓解后反弹性生长.进一步的研究发现,TCM治疗的小鼠脾脏内肿瘤抗原特异性的T细胞数量和比例明显高于TEFF组,并且RT-PCR分析表明TCM治疗的小鼠肿瘤内细胞高表达MHCⅠ类分子.这些现象提示了抗原提呈对过继细胞转移治疗的效果具有重要作用.我们的研究对于发展更为有效的肿瘤免疫治疗具有提示意义.     

光免疫治疗的抗肿瘤研究进展

光免疫治疗是一种新兴的肿瘤靶向光疗手段,它将单克隆抗体的肿瘤特异性与光吸收剂的光毒性相结合,可以快速且极具免疫原选择性地诱导靶肿瘤细胞的死亡。由于靶向性强,光免疫治疗的副作用小。而且因为该疗法诱导的免疫原性死亡会引起垂死肿瘤细胞周围未成熟树突状细胞的快速成熟,继而将肿瘤抗原提呈给CD8+T细胞,导致治疗后CD8+T细胞的激活和增殖,增强宿主抗肿瘤免疫反应。不仅如此,光免疫治疗还能通过增强纳米药物的肿瘤组织穿透性而提高疗效。鉴于光免疫治疗的优良应用前景,文中从其免疫激活机制、超级高渗透长滞留效应、新进展与联合治疗等方面进行综述,旨在为其深入研究和临床转化提供参考。     

靶向 T 细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展

T 细胞介导的肿瘤免疫至少需要 T 细胞受体和共刺激分子“双信号”参与的学说目前得到了广泛支持。共抑制或共刺激分子提供的 共信号决定了 T 细胞受体信号介导的免疫应答的最终效应。近年来,靶向共抑制分子如 CTLA-4 和 PD-1 开发的抗体药物在临床应用中获 得了巨大成功,使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域,并被美国《科学》杂志评为 2013 年度十大科学突破之首。肿瘤免疫治疗有 望成为与手术、放化疗和靶向治疗并驾齐驱的抗肿瘤主流治疗方案。针对共抑制分子 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和共刺激分子 CD137,综述 其发挥免疫调节作用的分子机制及其相关靶向药物在肿瘤治疗方面的最新进展和应用。     

卵巢癌生物治疗的现状与进展

由于卵巢癌的早期临床症状较不明显,大部分患者就诊时就处于晚期阶段,这对其有效治疗造成了很大困难,使其成为妇科病死率最高的恶性肿瘤,一直广受关注。但目前传统的手术与放化疗方法的治疗效果不佳。近年来随着基础研究工作的不断发展与深入,生物治疗作为新的肿瘤治疗方法引起了人们的重视。生物治疗作为第四种卵巢癌的治疗模式,其采取的针对不同靶位点和靶途径的策略很大程度上促进了卵巢癌治疗的理论和实践研究。生物治疗主要是运用基因治疗、免疫治疗和重组病毒治疗的方法对患者进行治疗,基因治疗包括细胞毒性或自杀基因治疗、纠错性基因治疗、免疫增强性基因治疗和抗肿瘤血管生成基因治疗等。而免疫治疗又分为主动和被动免疫治疗,前者包括树突状细胞疫苗、自体肿瘤疫苗和分子疫苗治疗等,后者如细胞因子治疗、单克隆抗体拮抗治疗以及细胞过继免疫治疗等。上述目前在卵巢癌治疗研究中已取得了一些成果,本文就其卵巢癌的生物治疗现状与进展做一综述。     

过继免疫治疗中DC-CIK的研究进展

目前,免疫细胞生物学和免疫分子生物学发展迅猛,由于其具备低毒性和高效率的特性,肿瘤免疫治疗在恶性肿瘤治疗中所起的作用引起了学者们的广泛关注,其中细胞介导的过继免疫治疗为当前研究的热点之一。过继免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI)是目前恶性肿瘤治疗的新方向,它通过向细胞免疫功能低下者回输具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤或间接杀伤肿瘤细胞,使其获得抗肿瘤免疫力。树突状细胞(Dendritic cell DC)是专职抗原递呈细胞(antigen presenting cell APC)之一,在机体免疫应答的启始、调节、维持中发挥核心作用。细胞因子诱导的杀伤(cytokine induced killer CIK)细胞具有高效的MHC非限制性溶瘤活性,具有极其广泛的杀瘤范围。近年来,国内外大量研究表明,联合培养的DC-CIK抗肿瘤活性提升明显,患者预后生存期延长,效果显著。本文就DC与CIK生物学特点及抗肿瘤作用予以简要综述。     

核酸适配体在肿瘤免疫治疗中的应用

核酸适配体是指通过指数富集的配体系统进化技术(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)技术得到的一种可以高特异性、高亲和性识别靶标物质的单链DNA或RNA,可以作为靶向性治疗的分子探针。指数富集的配体系统进化技术即SELEX技术是在体外合成一个随机序列的文库,通过4个步骤孵育、分离、回收、扩增即可获得相对应的核酸适配体。通过几十年的发展,如今SELEX技术已成为一种重要的研究手段。核酸适配体具有稳定性强、分子量小、易进行化学合成和修饰、能特异性结合包括从小分子到细胞等靶标,识别范围广等优点,被广泛应用在肿瘤领域。免疫治疗与传统的肿瘤治疗方式不同,它是增强机体自身免疫系统来达到清除体内肿瘤细胞的一种方式,已被临床证明是治疗多种癌症的有效方法,例如针对免疫检查点CTLA4和PD-L1/PD-1的抗体,临床试验取得了成功,这为肿瘤的治疗带来了新的思路方法。目前,相关的免疫治疗药物已经上市应用于临床治疗,但是通过免疫治疗获益的肿瘤患者相对较少且会产生严重的副作用。核酸适配体与免疫相结合,为肿瘤的治疗提供了...     

嵌合抗原受体T细胞治疗的现状与展望

肿瘤严重威胁着人类健康,当前肿瘤传统的治疗方法有手术治疗、化疗、放疗和靶向药物治疗等。近年来,肿瘤免疫治疗,尤其是嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR） T细胞免疫疗法在基础研究与临床应用中蓬勃发展,并在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了巨大成功。然而,大量研究显示,细胞免疫治疗后可出现不同程度的毒副反应,且部分患者缓解后再次复发。因此,了解细胞治疗面临的挑战与局限性,寻找解决的办法,对继续发挥细胞免疫疗法的潜能具有重要意义。本文就免疫细胞的CAR结构、病毒载体的选择、细胞治疗面临的挑战及前景进行综述。     

嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用

过继性细胞免疫治疗（adoptive cellular immunotherapy,ACI）是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方法之一。随着技术的日趋成熟,已在多种实体瘤和血液肿瘤的t临床治疗中取得较好疗效。其中,嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）T细胞技术是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。通过基因改造技术,效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。目前,CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、4—1BB等共刺激分子的多信号结构域（第二、三代）,临床应用广泛。但是,该技术也存在脱靶效应、插入突变等临床应用风险。该文将就CAR—T细胞技术在恶性肿瘤免疫治疗中的应用及可能存在的问题作一综述。     

去甲肾上腺素转运体的研究进展

随着分子克隆技术的发展和应用,已经可以克隆出人的去甲肾上腺素转运体(Norepinephrine transporter,NET)基因转染进哺乳动物细胞内进行体外研究。去甲肾上腺素转运体在神经传递中有着非常重要的作用,许多神经以及精神系统方面的疾病,心血管疾病等都与去甲肾上腺素转运体的功能缺失或紊乱有关。本文主要介绍了去甲肾上腺素转运体的基本概念和近年来国外对去甲肾上腺素转运体的研究概况,综述了与该转运体相关的药物的研究进展以及由于去甲肾上腺素转运体的功能紊乱或丧失而导致的疾病的临床研究。最近几年对于NET基因表达调控以及各种临床疾病的研究对这些疾病的治疗方法的探索有着非常重要的意义。     

纳米疫苗在肿瘤免疫疗法中的应用

近年来肿瘤免疫疗法成为癌症治疗领域的热点,其中结合肿瘤疫苗和纳米技术的纳米疫苗为肿瘤免疫疗法提供了新思路.纳米疫苗可以实现疫苗和佐剂的共载,且智能化的纳米载体进一步实现了抗原有效的靶向递送,促进了抗原的摄取和递呈,激活抗原特异性免疫应答,有效杀伤肿瘤细胞.本文就纳米疫苗的原理、优势、纳米材料的类型、临床疗效进行综述,为后期纳米疫苗的设计提供更可靠的参考依据.     

CAR-T cell therapy and its application in clinical cancer treatment

Immunotherapy is regarded as the most significant method for cancer treatment in recent years. Chimeric antigen receptor T cells (CAR-T) technology, one form of target immunotherapy, has made a great breakthrough in hematological malignancies treatment and also a few progress in solid tumor treatment. This article reviews the history and mechanism of CAR-T, as well as the advantages and limitations of CAR-T in clinical cancer treatment. Then the review mainly discussed the clinical trial progress of CAR-T cell therapy in solid tumor treatment. A primary obstacle of CAR-T therapy is the heterogeneity in solid tumors. With an increasing number of solid tumor surface antigens being discovered, different varieties of CARs have been designed to treat solid tumors and have made some progress in clinical trial. In the end, this review puts forward a possible development direction of CAR-T.     

双特异性抗体构建在肿瘤临床治疗中的应用

双特异性抗体(Bispecific antibody,BsAb)是具有两个不同抗原结合位点的抗体,可分为含Fc段和不含Fc段的BsAb,不同结构的BsAb具有不同的特点和应用领域。相比于传统的单克隆抗体,BsAb的灵敏度和特异性更高。更重要的是,BsAb具有募集免疫细胞、双重阻断信号通路等功能,在免疫诊断和治疗中扮演重要角色。随着全球环境的恶化以及人们生活习惯的不规律,肿瘤的发病率越来越高,成为仅次于心脑血管疾病的全球第二大致死疾病,全球每年有1200万新发癌症病例。肿瘤的治疗手段包括手术切除、放化疗和靶向治疗等。肿瘤免疫疗法是近几年新兴的治疗方法,其通过激发自身免疫系统的能力来清除肿瘤细胞。传统的单抗药物虽在肿瘤靶向治疗和免疫治疗中取得了一定的疗效,但肿瘤具有高度的异质性和可塑性,常常引发肿瘤耐药性的出现。双特异性抗体能够同时靶向多个靶点,目前已用于肿瘤的临床治疗,并取得了一定的治疗效果。文中就双特异性抗体在肿瘤临床治疗中的研究进展和应用作一综述。