老年痴呆症中神经递质释放异常的机理

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为病理特征的神经退行性疾病。AD典型症状的出现与中枢神经系统突触数量的减少密切相关,因此,明确AD早期突触数量还没有明显降低时突触功能失调的机制对AD的临床诊治具有十分重要的意义。寡聚Aβ、早老素功能缺失等因素造成的突触前神经递质释放异常很有可能是AD突触功能异常的上游机制。对AD中神经递质释放异常的现象和机制进行综述,并对这一领域存在的开放问题作一归纳。     

SUMO在阿尔茨海默症及其运动干预调节中的作用

阿尔茨海默症(Alzheimer's diseases, AD)是一种常见的神经退行性疾病,俗称老年性痴呆。脑内Aβ过度聚集、Tau蛋白过度磷酸化和神经元凋亡是AD的主要病理特征。小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-like modifier, SUMO)通过与底物蛋白结合参与蛋白质翻译后修饰,已被发现可通过以下方式参与AD的病理过程,主要有:(1) SUMO修饰BACE1,促进Aβ产生;(2) SUMO修饰Tau蛋白,促进其磷酸化并抑制其被泛素蛋白酶系统降解;(3) AD脑内SUMO化异常导致神经元过度凋亡。运动已被证实可改善AD病理特征,调节体内SUMO化水平,这提示运动缓解AD可能存在SUMO化机制。现通过综述SUMO与AD,以及运动对SUMO的影响,阐述SUMO介导的运动抗AD的可能机制。     

β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经网络异常

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病,临床表现为进行性的认知障碍、行为紊乱及人格改变。β-淀粉样蛋白(amyloid-βprotein, Aβ)是AD发生发展的关键因素。该文主要从Aβ诱导的突触功能障碍、突触丢失、神经元兴奋性异常、不同类型神经元丢失、神经网络兴奋/抑制失衡及theta和gamma等神经节律异常几个层面综述Aβ引发神经网络功能障碍的机制,以期为临床药物研究或开发基于神经网络的AD早期诊断的生物标志物提供一定的思路。     

环路失稳-老年痴呆症癫痫样症状发生机制研究进展

β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)聚集是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的典型病理特征之一。虽然病理水平的Aβ对兴奋性突触功能起抑制作用,但Aβ对抑制性中间神经元的抑制作用使局部神经网络发生兴奋与抑制的不平衡,从而产生自发性癫痫样活动。AD早期对兴奋性神经元的去抑制作用很可能是针对Aβ引起的兴奋性突触功能降低的一个代偿机制。试从环路失衡的角度对AD及其癫痫症状的发病机制进行综述,并讨论通过调节神经网络的兴奋性治疗AD的新思路。     

β淀粉样肽在阿尔茨海默症发病中的分子机制

作为老年性痴呆的主要类型,阿尔茨海默症(AD)的病理特征包括大脑局部,尤其是海马和皮层神经元退行性变化,细胞内神经原纤维缠结和细胞外老年斑沉淀,其中老年斑的主要毒性成分为β-淀粉样肽(Aβ).随着对AD研究的深入,关于疾病发生的Aβ假说得到了深入的发展,越来越多的证据显示Aβ可能是AD发生的原发性病理因子.Aβ假说认为,AD是一种由于基因缺陷直接或间接改变淀粉样前蛋白(APP)表达或蛋白酶解过程,从而影响Aβ聚集稳定性的病理综合征,Aβ产生和清除之间的平衡逐渐改变,聚集态的Aβ累积引发连串的复杂反应,包括突触/突起的变化,Tau蛋白磷酸化,递质丢失,神经胶质增生和炎症反应等,最终出现神经元功能失调,死亡,斑块形成,神经原纤维缠积等病理现象.但Aβ究竟是通过什么样的分子途径引发AD的,Aβ作用的部位在哪里,Aβ毒性与其聚集状态的关系等等问题都还未能完全揭示.结合近年来实验室的研究结果和体会,综述了Aβ最新的研究进展.     

β-淀粉样蛋白清除障碍在阿尔兹海默症发病中的作用

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)是以认知功能受损和记忆障碍为主要临床特征的神经退行性疾病,其病因复杂,缺乏有效的诊断、治疗和预防手段。β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)是含有39～43个氨基酸的多肽,由淀粉样前体蛋白加工产生并分泌至脑组织间液(interstitial fluid,ISF)。Aβ在脑细胞外间隙(extracellular space,ECS)内聚集是AD形成和发展的关键因素,也是AD的特征之一。Aβ清除功能障碍将导致Aβ在特定脑区内聚集,其神经毒性造成突触损伤和神经元死亡,从而导致了AD的发生。本文综述了目前对于AD中脑内Aβ清除障碍的研究进展,力图为AD的预防和治疗提供一个新的研究方向。     

氧化应激与阿尔茨海默病的病理关系及干预措施

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，其病因复杂。活性氧(reactive oxygen species, ROS)是生理代谢的副产物，机体中有多个ROS来源，异常水平的ROS会破坏抗氧化系统并产生氧化应激现象。越来越多的证据表明，氧化应激可能是认知老化和诱发AD的关键因素之一。本文综述了机体中氧化应激的来源，并分析了氧化应激对自噬功能、β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)、Tau蛋白、突触功能障碍以及风险基因ApoE ε4的影响，探讨了针对氧化损伤的干预措施，为AD的发病机制研究和潜在治疗策略提供参考。     

TGF-β超家族在阿尔兹海默病中的研究进展

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病。神经组织中淀粉样斑块的积累和Tau病理的传播在AD的发生发展中起关键作用。转化生长因子-β(TGF-β)超家族由几组高度保守的多功能信号蛋白组成,广泛参与细胞周期调控、分化和免疫等生理过程。TGF-β超家族具有神经保护功能,并在AD病理改变的多个方面起关键作用,包括Aβ沉积、Tau磷酸化、海马神经发生和突触可塑性障碍等。多种TGF-β超家族成员在AD模型中被证明可明显延缓其病程,改善认知功能障碍。本文对TGF-β超家族在AD病理学方面的相关研究进行了系统综述,表明TGF-β超家族的研究在AD治疗中具有巨大潜能。     

Aβ通道在阿尔茨海默症发病过程中的作用及其机制

β-淀粉样蛋白(Aβ)产生的神经毒性是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)的主要发病机理。Aβ发挥毒性的一种机制是形成离子通道从而破坏细胞内Ca²⁺动态平衡。研究表明,Aβ与质膜的相互作用定位于高胆固醇的脂筏结构域,Aβ通道形成与质膜上胆固醇的含量变化密切相关,胆固醇参与Aβ寡聚化,并形成神经毒性淀粉样蛋白通道,从而破坏了膜的完整性,改变了细胞内钙稳态。本综述将从Aβ通道的定位,装配,研究方法,作用机制,相关药物等方面论述,还总结了AD研究最新进展,阐明目前关于AD假说与离子通道假说之间的内部联系,为阐明AD发病机制并开发治疗阿尔茨海默症新型药物的研究方向提供思路。     

星形胶质细胞参与阿尔茨海默病早期突触功能损伤的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以β淀粉样蛋白(amyloidβ, Aβ)沉积和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等病理特征及记忆衰退等临床特征为标志的一种神经退行性疾病。AD的主要症状认知障碍与突触减少密切相关。可溶性寡聚Aβ引起的突触功能损伤是AD早期病理机制研究的热点。星形胶质细胞对突触功能调控起重要作用,其功能改变与AD病理表现密切相关。星形胶质细胞可以通过参与Aβ代谢、中枢炎性反应、突触调控和胞内钙信号传递等途径参与AD早期的突触功能损伤。该文对近年来星形胶质细胞在AD早期突触功能损伤中的主要作用及机制进行综述,同时对这一领域的开放问题进行了归纳。     

运动调节神经细胞自噬改善阿尔茨海默病

自噬作为细胞内的一种分解代谢途径,可将胞质中异常聚集的蛋白质、受损细胞器及其他细胞成分转运至溶酶体进行降解,以维持蛋白质稳态和细胞代谢平衡。研究表明,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)脑内β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积、Tau蛋白异常磷酸化和突触可塑性失调与细胞自噬紊乱有关。适宜的运动能够调节神经细胞自噬水平和抑制AD动物脑内的多种病变,但具体机制尚不明确。综述近期研究成果发现,运动可能通过以下途径保护大脑和改善AD:(1)运动可以激活AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号诱导自噬启动,提高自噬流和自噬溶酶体的降解,从而促进Aβ和磷酸化Tau蛋白的自噬清除。(2)运动增加脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)表达,经由BDNF/酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B, TrkB)信号,以及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinases, PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase, AKT)信号途径调节自噬流,从而介导BDNF诱导的突触可塑性。(3)运动可能通过调节神经细胞自噬,维持神经递质稳态和突触传递。     

阿尔茨海默症中的线粒体自噬

线粒体自噬是细胞进化过程中产生的一种通过自噬选择性清除受损线粒体的机制,及时清除损伤的线粒体对维持细胞正常生理功能具有重要作用。在阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease,AD)患者的神经元中,当淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)和微管相关蛋白(microtubule associated protein,Tau)在线粒体中积累时,轻微损伤的线粒体通过分裂融合过程,保证部分子代线粒体内部环境的稳定,而严重损伤的子代线粒体则通过被自噬体包被,进行选择性线粒体自噬过程予以清除。当此系统功能受阻时,神经元中出现显著的线粒体运输、动力学异常等功能障碍,导致AD病理改变加重。因此,线粒体自噬在AD中扮演着重要角色。越来越多的证据提示,对线粒体自噬的调控可能为AD的治疗提供一种新方法。     

运动提高沉默信息调节因子2相关酶1改善阿尔兹海默症

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。沉默信息调节因子2相关酶1 (silent mating-type information regulation 2 homolog 1, SIRT1)具有去乙酰化作用,能够使多种类型组蛋白及非组蛋白脱乙酰化,在AD发病过程中占据重要地位。近年研究发现,运动能够激活SIRT1减缓AD进程,其机制可能是:抑制β-分泌酶活性、提高α-分泌酶活性,减少Aβ生成;减少过度磷酸化Tau蛋白集聚;与过氧化体增殖物激活型受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)相互作用以促进线粒体生物发生;上调同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1(phosphatase and tensin homolog induced putative kinase1,PINK1)/Parkin信号通路改善线粒体自噬;去乙酰化核转录因子-κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)以抑制神经炎症;提高海马中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神经胶质源性营养因子(glial cellline-derived neurotrophic factor,GDNF)等营养因子的蛋白质水平,以及抑制ApoE4基因进而增强神经元突触可塑性。本文总结了运动通过调控SIRT1改善AD的作用和机制,为预防及治疗AD提供新的思路。     

PPARα与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种进行性、破坏认知与记忆功能的持续性神经退行性疾病.它的主要病理特征是以β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)为主,是一种日益严重的全球健康性问题.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)是在中枢神经系统(CNS)中表达,调节能量代谢、神经传递、氧化还原稳态、线粒体功能等生理过程的一种核受体. PPARα作为其中一个亚型,在AD控制突触可塑性和调节神经元认知功能中有重要作用,说明PPARα是治疗AD的一个很有前途的靶点.这篇综述探讨了Aβ、氧化应激、神经炎症、脂质代谢在AD中的意义,以及PPARα的潜在价值及其在AD中的作用,揭示了未来PPARα作为AD治疗靶点的可能性.     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

β-淀粉样蛋白-血红素复合物和蛋白质酪氨酸硝化及其与阿尔茨海默症的关系

β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)病人大脑中淀粉样斑块的主要组成部分。β-淀粉样蛋白级联假说指出,Aβ在脑实质的沉积是最终导致阿尔茨海默症的一个关键步骤。目前的大量研究表明,相对于高度聚集的Aβ,可溶性的Aβ低聚物可能与认知功能障碍的关联性更强。血红素(heme)的代谢在AD患者大脑中发生了改变。近来发现heme可与Aβ结合,形成一个复合物Aβ-heme,该复合物拥有显著高于heme的过氧化物酶活性,具有比heme更强的催化蛋白质酪氨酸硝化的能力。这个结果提示,Aβ-heme可能是联系Aβ与AD中大量蛋白质发生硝化的关键分子。同时,Aβ与heme的结合改变了heme催化蛋白质硝化的位点选择性。这些研究对于阐明Aβ和heme在体内可能的生理作用具有重要意义。     

ApoE4转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展

载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)在脑中参与胆固醇和脂质代谢,将胆固醇输送到神经元,并清除脂质碎片以促进髓鞘修复。ApoE4是ApoE三种亚型之一,为散发型阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer’s disease, SAD)最主要的遗传危险因素。其发病机制可能涉及增加脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积并减少其清除率、Tau蛋白过度磷酸化、脂质代谢异常和血脑屏障损伤。ApoE4转基因小鼠最早在2～4月龄出现Aβ相关病理表型,4月龄时海马总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白含量增加,且发生神经元丢失、树突损坏及突触减少,9月龄空间学习记忆能力下降。ApoE4转基因小鼠广泛用于AD防治药物的研究,如胆碱酯酶抑制剂利斯的明、谷氨酰胺酶拮抗剂JHU-083、GABA能神经元受体增强剂戊巴比妥、改善脑血管功能障碍的表皮生长因子、二十二碳六烯酸、菊粉和姜黄素等。本综述可为ApoE4转基因小鼠在AD研究中的应用提供参考与借鉴作用。     

阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展

阿尔茨海默症(AD)即老年痴呆症,是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病.AD的发病机制是多种发病素、多种通路和分子机制的相互参与,例如信号异常、炎症和免疫系统、脂质转运、细胞内吞作用、细胞凋亡、氧化损伤和应激反应、tau 病理学、神经元和突触的损失、能量代谢等.目前没有一种 AD 治疗方法能从根本上停止其病理的退行性改变,但仍有多种治疗策略.我们从生物标志物、遗传、神经影像、药物治疗、β淀粉样蛋白免疫治疗方面,对阿尔茨海默症的治疗研究进展进行了简要综述.     

阿尔茨海默病生物标志物研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为主要病理特征。AD发病机理尚未完全探明,并且缺乏有效的早期临床诊断方法,AD患者往往在轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆(dementia)阶段才会就医,错过治疗的最佳有效期。生物标志物可以帮助诊断特定疾病的有无及其病理进程,因此,研发AD生物标志物对筛查早期AD患者和及时干预治疗MCI患者具有重要的临床意义。与现有AD可能的致病假说相似,AD生物标志物的研究主要集中在Aβ、微管相关蛋白(tau protein, Tau)和炎症相关因子等方面。该文对近年来AD生物标志物的类别、应用依据及优缺点等方面展开综述。     

5× FAD转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展

5×FAD转基因小鼠(transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease)是携带5个家族性基因突变的APP/PS1转基因小鼠,其中与β-淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein, APP)相关的突变为K670N/M671L(Swedish)、1716V(Florida)和V7171(London),与早老素-1(presenilin 1,PS1)相关的突变为MI46L和L286V。5×FAD小鼠在1.5月龄时脑内已有大量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ),2月龄时开始出现神经炎性斑(neuritic plaque, NP)。5×FAD小鼠的病理表型包括淀粉样斑块聚集、神经元丢失、神经胶质细胞增生和记忆功能障碍等。5×FAD小鼠的生物学特性可能涉及脑内Aβ斑块的形成变化、Tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍、神经炎症反应、线粒体功能障碍、血脑屏障损伤、神经元损伤、内质网应激和眼部病变等。作为阿尔茨海默病的经典动物模型,5×FAD转基因小鼠在早期即可模拟AD患者晚期的神经病理过程及行为学表现,被广...