哺乳动物合成生物学在生物医学领域的研究进展

虽然合成生物学还处于早期研究阶段,但最近十年,该领域取得了非常显著的研究进展。合成生物学是以工程学思想为基础,通过人工设计、改造基因线路,从而赋予细胞或生物体新的功能,现已广泛应用于各个领域。随着人们对基因线路设计的深入研究,使得合成生物学研究走向临床应用成为可能。本文将围绕哺乳动物合成生物学在疾病治疗方面的研究进展,介绍基因线路的设计思路和方法、不同诱导因子调控的开环式基因线路以及用于疾病诊疗的闭环式基因环路在生物医学领域的应用。最后对合成生物学走向临床治疗的应用前景和挑战进行展望。     

基于重组酶和终止子的状态调控开关设计

合成生物学研究常用基因开关来调控细胞的状态以实现相应功能。已有的基因开关往往需要持续的输入信号来维持特定的开关状态,开关功能的维持需要持续消耗能量,并且对扰动较为敏感。文中利用了位点特异性重组酶的倒位效应反转终止子,构建了一种转录层次的状态调控开关,使得脉冲信号即可触发开关状态改变,并在下一次信号来临前稳定维持当前状态。应用自下而上的工程化思想,文中先后对重组酶和终止子进行了单独表征和组合表征,探究了二者之间的相互影响,筛选出了相互兼容的组合,成功实现了细胞的单次、二次状态切换。最后,此开关成功地被用于构建生物七段译码器,显示出了其较好的应用潜力。     

合成生物学驱动功能细胞的精准设计与疾病诊疗

合成生物学是依据工程化的设计思路,通过人工精准设计一些功能化元器件和模块,旨在创造具有新型功能的新生物体。利用合成生物学手段人工合成的功能细胞可以精确调控细胞的行为,为传统医疗无法治愈的疾病提供了新的诊治策略。目前,在哺乳动物细胞合成生物学领域,人们设计、构建了多种可控的功能细胞用于诊断和治疗代谢疾病、癌症、免疫系统疾病等。主要介绍人工精准构建功能化细胞的研究进展及其在智能诊疗糖尿病、肿瘤等重大疾病中的应用。同时,探讨功能化细胞在临床疾病治疗中的挑战和发展前景。     

哺乳动物合成生物学与疾病治疗

合成生物学是以工程学思想为指导,通过合成一些功能元件、模块、系统,对生命体进行有目的的设计、改造,使细胞或生物体具有特定的新功能。现已在生物医药、环境能源、生物材料等领域广泛应用。现将重点介绍近年来哺乳动物合成生物学在各种疾病治疗上取得的研究成果,包括治疗代谢性疾病、肿瘤、免疫相关疾病等;同时,探讨合成生物学未来在临床治疗中的意义和挑战。     

合成生物学的医学应用

合成生物学旨在基于工程学原理,通过人工合成生物调控元件、模块和基因调控网络等对细胞进行设计和改造,以实现细胞和生命体的定向演化。在医学研究中,合成生物学主要采用人工设计合成治疗性的基因回路,制备工程化细胞植入体内,纠正机体已发生缺陷的生物调控元件,以达到治疗疾病的目的。本文对合成生物学的兴起、发展及其在医学中的应用和研究进展进行了综述。     

合成生物学——生物工程产业化发展的新时期

<正>基于基因组学与系统生物学在20世纪90年代的兴起,合成生物学于21世纪初应运而生,成为近年来发展最为迅猛的新兴前沿交叉学科之一。与以假说导向的传统生命科学研究不同,合成生物学研究以目标为导向,譬如首先设定需要实现的全新的物质识别、信号传导、生化代谢等能力,再以工程化手段设计、改造乃至合成全新生命体,并通过进一步"设计-合成-检测"的手段反复解决问题,实现目标。合成生物学研究囊括了生物功能分子合成、基因线路合成、代谢途径合成、基因组合成、单细胞合成、多细     

基因工程技术领域的专利竞争和分析

合成生物学（synthetic biology）是现代生物学中出现的新兴研究领域,其基本方法是,利用不同生物组件（biobricks）组合成基因线路（genetic circuit）,让其依循可预期的方式表现出特定功能。可以说,合成生物学结合了分子生物学及工程学的原理,设计和建造标准化及可交换性DNA序列以构成生物组件。     

基于熵值的尿路感染疾病基因网络的模块划分与生物学机制分析

尿路感染的病因比较复杂、且治愈后容易复发,因此,治疗尿路感染疾病已经在人们日常生活中成为了一大难题。本研究通过从Pubmed数据库获取与尿路感染疾病相关的基因共59个,然后运用String数据库建立尿路感染疾病的基因网络(有54个节点和337条边),进而利用MCODE cluster、MCL cluster和Community cluster (glay) 3种常见的模块划分方法对尿路感染疾病基因网络进行模块识别,通过网络结构熵值进行评价,发现MCODE cluster方法划分出4个模块,网络熵值为3.179 4,在几种方法中熵值最小,最适于尿路感染疾病基因网络模块的识别。运用DAVID对尿路感染疾病的基因网络和MCODE cluster划分出的模块进行功能富集分析,分别得到了38和32条KEGG信号通路,且有70.7%的覆盖率,说明了MCODE的模块识别方法可以识别出疾病基因网络中与疾病生物学功能关系较为密切的基因,并可以找出可以代表该基因网络大部分生物学功能的模块网络。这为后期研究"药物-靶点-疾病"间关联提供了一种可行方案。     

家畜的基因治疗

依阿华州立大学的研究者Gary Lindbery正在用基因治疗技术精确地将基因导入家畜组织。Lindberg在俄亥俄Case Western Reserve大学医学院研究用基因治疗技术治疗入肝功紊乱。用识别血液中某些蛋白的受体包被肝细胞,使受体能进入细胞。Lind berg开发出能被肝受体识别的合成蛋白。用这些蛋白“运输”牛促生长素基因,然后使其表达。还以这种方式将凝血因子基因导入实验室大鼠细胞。在     

光遗传学在细菌生产调控中的应用进展

合成生物学的发展使得人们可以根据需求对微生物进行改造,作为“工厂”高效地合成催化所需物质,并通过添加化学诱导物的方式对生命过程进行调控。然而,化学诱导的潜在毒性以及不可逆性等限制其应用。光遗传学技术利用特定波长的光信号实现对细胞生命过程的调控,具有特异性、可逆性、高时空分辨率等特点。近年来,人们对不同来源的光敏蛋白进行改造,开发出各种不同波长、不同效应的光遗传元件用于基因回路的构建,进而实现对细菌蛋白合成、代谢过程的调控。光遗传技术在人与细菌之间搭起了实时的信号沟通桥梁,实现更为精准的物质生产调控:(1)通过光控治疗因子的合成分泌进行药物递送;(2)通过代谢通路的控制提高目的产物的催化效率;(3)通过光诱导控制生物活材料的形成。随着探索的深入,更小体积、更多波长、更高效率的光遗传元件将被开发出来,实现多输入的细菌生命活动调控。     

Smad4基因在人卵巢癌高、低转移细胞系HO-8910和HO-8910PM中的表达及其对肿瘤转移作用的研究

转化生长因子β（transforming growth factor,TGF-β）超家族广泛存在于多种生物的各种组织中,参与细胞增殖分化、血管形成、肿瘤发生、细胞外基质形成等多种生物学事件。Smad4是TGF-t3／Smads信号通路中的关键分子,研究表明,Smad4的过表达可以抑制肿瘤细胞的增殖和细胞外基质的合成并诱导凋亡。本实验利用人高低转移性卵巢癌细胞系HO-8910PM和HO-8910细胞系作为对象通过基因转染技术过表达Smad4,     

基因编码型生物传感器在微生物细胞工厂中的应用进展

合成生物学的迅猛发展推动了微生物细胞工厂中多种复杂化学品的生物合成,但仍存在产量低、生产效率不高等诸多问题。基因编码型生物传感器可以感知细胞内外代谢物浓度及外界环境的波动,产生可测量的信号输出或调控通路中的基因表达水平,具有成本低、操作简单、可再生等优点。目前,基因编码型生物传感器已经成为合成生物学和代谢工程的重要组成部分,是微生物细胞工厂中代谢动态调控及理想表型进化/筛选的强大工具。概述了基因编码型生物传感器的组成及工作原理,重点介绍了基因编码型生物传感器在微生物代谢动态调控及高通量筛选中的最新研究进展,就基因编码型生物传感器设计与构建过程中面临的挑战进行探讨,并展望了其今后的发展方向。     

合成生物学中动态代谢途径调控策略的研究进展

随着合成生物学的发展,越来越多的天然高附加值化学品和大宗化学品可以通过在微生物底盘细胞中构建人工合成途径来进行生产。然而外源途径基因的不平衡表达以及有毒中间代谢产物的积累往往会影响宿主细胞的正常生长,这也是合成生物学研究中的一个共性难题。因此设计可控的基因表达系统,在特定时刻启动或者关闭人工合成途径,对于避免细胞生长和产物合成之间的相互干扰至关重要。重点介绍了最新的动态代谢调控策略及其在代谢途径调控中的应用,并对其发展趋势进行了展望。     

微生物信号分子降解酶研究进展

微生物细胞之间存在的信息交流称为群体感应。群体感应在实现微生物的生物学功能方面具有重要作用,包括调节致病性、参与生物膜的形成等。微生物能够分泌特定的信号分子,通过对信号分子的检测及应答,调控目的基因的表达。抑制信号分子的积累,能够干扰群体感应系统,使微生物丧失生物学功能。研究较为全面的一类信号分子是酰基高丝氨酸内酯(acylhomoserine lactone,AHL),此类信号分子可以通过酶法降解。目前已鉴定出的AHL降解酶主要分为AHL内酯酶和AHL酰化酶两类。综述了信号分子降解酶的来源、筛选方法、纯化技术、酶学性质、作用机制及在病害防治方面的应用。对信号分子降解酶的研究有助于完善群体感应系统的调控机制,并为微生物疾病的防治提供新策略。     

基于信号网络的功能细胞设计

细胞信号网络是细胞应对环境变化、调控细胞功能以及决定细胞命运的中央处理器。运用合成生物学方法,人工设计细胞信号网络对于"细胞机器"的构建具有重要作用。信号网络通过编码定量的动力学信号,能够在多个维度对细胞工程中的多个子功能单元进行调控。本文介绍了天然信号网络的动力学功能的研究进展,阐述了基于信号网络的功能蛋白质设计的合成生物学相关的方法和思路,并展望了信号网络在下一代合成生物学中的战略意义。     

原核启动子文库构建的研究进展

启动子是在转录水平上调节基因表达的关键元件，启动子文库广泛应用在代谢工程和合成生物学专业中，主要用于调节基因表达和优化代谢物生物合成。运用启动子对多基因通路中的基因表达进行合理和精确控制，可显著影响代谢通量分布，优化特定目标代谢物的合成。因此，国内外已有大量关于鉴定天然启动子，构建和设计组成型、诱导型、杂交启动子或人工合成启动子文库的研究。文章简要介绍原核启动子的结构和功能，对基于生物信息学的启动子预测和识别及人工构建启动子文库策略的最新进展进行了归纳总结，以期为原核微生物的代谢工程和合成生物学应用提供帮助。     

MicroRNA对T细胞发育调控作用的研究

Micro RNA(mi RNA)是一类非编码小分子RNA,长约21~25个核苷酸,可以靶向结合特定的信使RNA(m RNA),能够在转录后水平上调节m RNA的翻译进而调控基因的表达。mi RNA的调控功能涉及多种生物学过程,与免疫疾病密切相关。近年来发现,mi RNA可以通过靶向免疫系统中的关键转导信号分子,从而在多个环节上参与免疫细胞的产生、发育以及增殖过程。该文对mi RNA与T细胞的发育关系进行简要概述。     

miR-29a靶基因预测及其相关生物信息学分析

目的:通过对miR-29a进行靶基因预测及相关生物信息学分析,为miR-29a靶基因的实验验证提供数据支持,以期为深入研究miR-29a的生物学功能和调控机制提供理论指导。方法:利用PubMed检索miR-29a相关文章,通过miRBase在线工具分析miR-29a序列。应用TargetScan及miRNAda两种计算方法预测miR-29a靶基因并取其交集作为分析的基因集合,分别进行基因本体(gene ontology,GO)中的分子功能和生物学过程以及KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)生物通路富集分析。结果:(1)miR-29a序列在多物种间具有高度保守性。(2)两种方法预测miR-29a靶基因交集共191个。(3)miR-29a靶基因GO分子功能集中于转录因子活性、DNA结合和钙离子结合等(P0.05);miR-29a靶基因GO生物学过程集中于调控转录、细胞粘附、细胞增殖与凋亡等(P0.05);KEGG生物通路主要富集于PI3K-AKT信号通路、JAK-STAT信号通路、T细胞受体信号通路和胰岛素信号通路等信号转导通路,以及肺小细胞癌和子宫内膜癌等疾病通路(P0.05)。结论:miR-29a可能通过参与多个靶基因信号通路的调控,在机体的多种生理病理过程中发挥重要作用,是一个颇有研究价值的生物学靶标。     

生物大分子相分离在疾病中的作用

细胞为了维持正常的生理活动进化出膜系统,使各种各样的活动能在特定的空间、时间上高效有序的发生。膜系统参与物质运输、信号传递、能量代谢等过程已被广泛了解,但与无膜区室组装和功能相关的分子细节尚未研究透彻。生物大分子通过相分离在细胞内形成多种无膜区室,如核仁、中心体、应激颗粒等,这些无膜区室被统称为生物分子凝聚体。作为一种细胞生化反应的聚集分离机制,相分离在自然界中普遍存在,并广泛参与信号转导、基因转录调控等多种重要的生理过程。而异常的相分离与许多人类疾病密切相关,如神经退行性疾病、癌症及传染性疾病等。通过介绍相分离形成的细胞结构及功能、相分离发生的机制,进一步阐述相分离在疾病发生发展中的作用。     

合成生物系统的组合优化

合成生物学所面临的一项重要挑战是构建具有全新功能的生物系统.由于生物系统固有的复杂性,仅通过理性设计,通常难以使合成基因线路发挥出最优的功能.组合工程的兴起和发展为获得组合优化性状提供了有利条件,并大大促进了具有全新功能的生物系统的构建.文中主要从单个元件的微调、代谢通路的优化以及基因组范围内靶点的识别和组合修饰三个方面入手,总结和评述了近些年表现突出的合成生物系统的组合优化方法.