雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药机制及靶向治疗策略

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一。内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性乳腺癌有效的治疗手段之一,也是最常用的方法,主要包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AIs)、选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down regulators, SERDs)。尽管内分泌治疗增加了患者生存率,但耐药问题也极大地影响了乳腺癌患者的预后。越来越多的耐药机制被报道,如ESR1突变、受体酪氨酸激酶改变、细胞信号通路、表观遗传调控、代谢重编程、肿瘤干细胞、肿瘤微环境改变等。该文对近几年报道的乳腺癌内分泌治疗耐药机制及靶向治疗策略进行详细的综述。     

选择性雌激素受体调节剂耐药受体机制研究进展

在乳腺癌内分泌治疗中,SERM耐药或治疗失效病例的进一步治疗为临床一大问题,近年来的研究发现雌激素受体蛋白的变异,以及受体激活过程中各种辅助蛋白的结构与功能异常,都可能是SERM耐药的重要机制,现将SERM耐药受体机制的研究进展作一综述。为临床SERM耐药病例的治疗或SERM耐药的逆转研究提供帮助。     

雌激素受体基因多态性与乳腺癌易感性研究进展

雌激素受体(ER)是雌激素发挥作用的关键,雌激素受体基因存在遗传多态性,目前已对雌激素受体基因多态性与乳腺癌易感性进行了多项研究.本文就雌激素受体基因的多态性及其与乳腺癌发生的关系进行了综述.     

雌激素受体β与乳腺癌

雌激素受体β(ERβ)与雌激素受体α(ERα)的结构相似,是一类配体调节的转录因子,属于核受体超家族,分布于乳腺等多种组织中,具有重要的生理病理学意义。本文简要综述雌激素受体β的基因结构、剪接变体、转录调节机制及其在乳腺癌发生发展、治疗预后和抗雌激素耐受中的意义。     

雌激素受体相关受体研究进展

脂溶性激素对生物的生长、发育、分化、器官的生理活动等方面有重要的影响 ,这类激素能直接穿膜进入胞内 ,通过与胞质或核内的特异受体结合而调节基因的表达。 1 988年 ,Ｇｉｇｕｅｒｅ等[1] 发现一类新的核受体 (ｈｕ ｍａｎｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ ,ｈＥＲＲ) ,由于发现之初未鉴定到其相应的配体 ,称为孤儿受体。核受体大致可分 4个家族 :类固醇类受体、ＲＸＲ异二聚类受体、同二聚类孤儿受体和单体类孤儿受体 ,绝大多数孤儿受体属于第三、四类。近年陆续鉴定到一些孤儿受体的配体 ,说明孤儿受…     

雌激素受体β在乳腺癌生长中的作用研究进展

雌激素受体 β(ERβ) 是雌激素受体的另一亚型。众多体内外实验证明,ERβ 与乳腺癌的生长有密切联系。ERβ 低表达会促进乳腺 癌增殖,介导转移,还能抑制乳腺癌细胞的凋亡。临床数据证明,ERβ 在乳腺癌患者的癌旁组织中表达高于癌组织,且与乳腺癌患者的 总生存率相关。ERβ 与雌激素受体 α(ERα)、表皮生长因子受体(EGFR)、孕激素受体(PR)均有密切联系:ERα 和 ERβ mRNA 平 均表达水平比值(ERβ/ERα)升高,对抗癌药物有拮抗作用,反之则有协同作用;ERβ 的表达量受 PR 调节,并能通过 EGFR 及下游信 号通路,抑制上皮-间充质转化。临床乳腺癌样本表明,ERβ 低表达可能与启动子甲基化有关。因此,采用药物调节 ERβ 的表达以及敏感性, 是具有很大临床价值的潜在治疗手段。综述 ERβ 以及 ERβ 与相关受体之间的联系在乳腺癌生长中的作用。     

乳腺癌细胞表皮生长因子受体、HER-2对雌激素受体的调控及三苯氧胺耐药机制

雌激素受体(ER)在乳腺癌的发生和发展中起重要作用,抗雌激素治疗的内分泌治疗为重要的治疗方案,但易产生三苯氧胺(TAM)的耐药性而使治疗失效,原因之一可能是由于表皮生长因子受体(EGFR)和HER-2高表达引起ER磷酸化所致。本文概述了其中的分子机制和可能涉及的传导通路等。     

雌激素β受体研究进展

雌激素是由芳香化酶催化雄激素转化而来的。脑组织局部产生的雌激素不仅作用于生殖系统,也深刻影响着脑发育、学习记忆和认知等功能。雌激素的信号是由雌激素受体介导的,以前只发现了一种雌激素受体,这面临着许多无法解释的现象,新克隆的雌激素受体即β受体加深了人们对雌激素信号途径的认识,为全面阐明雌激素在不同组织中的作用机制提供了新的线索。     

乳腺癌中雌激素受体α表达水平调节的分子机制

雌激素受体α(ERα)在乳腺癌的发生发展中扮演重要角色,因而ERα成为乳腺癌治疗的分子靶标。ERα的表达水平在乳腺癌患者中差异较大,即使同一患者,在乳腺癌的不同阶段也可能有很大的差别。乳腺癌内分泌治疗的疗效以及预后都与ERα表达水平密切相关。影响ERα表达水平的分子机制复杂,众多调节分子在染色质、转录、转录后、翻译和翻译后等水平参与ERα表达水平的调节。在染色质和转录水平,许多分子通过直接或间接地与ERα启动子的相互作用改变ERα的转录;在转录后/翻译水平,一些microRNA通过诱导ERαmRNA的降解和/或抑制其翻译降低ERα的水平;在翻译后水平,许多分子通过泛素-蛋白酶体途径调节ERα蛋白水平。文章从不同水平,对这些调节分子的调节机制进行简要综述。     

雌激素受体β的研究进展

雌激素受体β（ERβ）属于核受体超家族成员,是一类配体调节的转录因子。ERβ与ERα的结构相似,但在组织学分布、生物学功能等方面不尽相同,具有重要的生理学和病理学意义。本文就ERβ的基因结构、分子生物学特性、组织分布、转录调控的分子机制以及与肿瘤发生、发展的关系作一综述。     

miR-19a-3p通过靶向PIK3CB参与调控雌激素受体阳性乳腺癌化疗耐药的相关研究

目的:研究miR-19a-3p在雌激素受体(ER)阳性乳腺癌化疗耐药中的作用及可能的调控机制。方法:用10μmol/L顺铂处理ER阳性乳腺癌耐药细胞株和敏感细胞株,MTT法检测细胞活性;RNA测序分析ER阳性乳腺癌耐药细胞株和敏感细胞株中表达差异的microRNA;实时荧光定量PCR验证miR-19a-3p在ER阳性乳腺癌耐药细胞株和敏感株中的表达差异;合成miR-19a-3p类似物和抑制物,分别转染ER阳性乳腺癌耐药细胞株和敏感株,检测耐药细胞株对顺铂耐药的药物作用浓度是否发生改变;通过Starbase v2.0调取TCGA数据分析预测miR-19a-3p的靶标基因及相互调控关系;实时荧光定量PCR进一步验证miR-19a-3p与靶标基因在ER阳性乳腺癌耐药细胞株和敏感株中的表达。结果:顺铂处理后不影响ER阳性乳腺癌耐药细胞株的细胞活性;小RNA测序发现miR-19a-3p在ER阳性乳腺癌耐药细胞株中低表达,qPCR进一步确认miR-19a-3p在ER阳性乳腺癌耐药细胞株中的表达量相比于敏感株较低;miR-19a-3p过表达促进ER阳性乳腺癌耐药株的顺铂耐药作用浓度下调,而miR-19a-3p表达被抑制后会上调ER乳腺癌敏感细胞株的顺铂敏感作用浓度;通过Starbase v2.0预测表明miR-19a-3p负调控PIK3CB,qPCR及Western印迹证实miR-19a-3p过表达抑制PIK3CB的表达。结论:miR-19a-3p通过抑制PIK3CB的表达,负调控ER阳性乳腺癌化疗耐药,增强ER阳性乳腺癌细胞对顺铂化疗的敏感性。     

HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物Herceptin耐药机制的新进展

人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)是乳腺癌中最重要的癌基因,在乳腺癌细胞的增殖、侵袭、转移和演化等过程中发挥着重要作用。Herceptin,一种人源化单克隆抗体,已广泛用于HER2阳性乳腺癌患者的临床治疗中,疗效显著,并已成为靶向治疗的一线药。然而,大部分HER2阳性的乳腺癌患者在接受Herceptin治疗一年后会发生耐药。现对Herceptin耐药的可能机制、恢复药物敏感性的可能方法及最新研究进展进行综述,以期为Herceptin耐药研究提供新的思路。     

乳腺癌耐药蛋白的研究进展

乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP/ABCG2)是新近发现的ATP结合盒(Adenosine triphosphate-binding cassette,ABC)膜转运蛋白超家族成员。它作为细胞膜上的药物排出泵,可以将一系列细胞毒药物转运至胞外从而介导肿瘤细胞多药耐药。在很多血液肿瘤和实体瘤中均检测到ABCG2表达。ABCG2在肿瘤的多药耐药上发挥重要作用。本文对ABCG2的发现、基因表达特征、与造血干细胞分化的关系、转运底物及其耐药逆转和临床意义等方面的研究进展进行综述。     

新型雌激素受体ER-α36与乳腺癌

雌激素受体(estrogen receptor,ER)是诊断和治疗乳腺癌的分子标志和靶点.雌激素受体包括ER-α和ER-β,其中ER-α有ER-α66、ER-α46和ER-α36三种亚型.ER-α36作为新型雌激素受体,参与膜起始的雌激素信号或非基因组雌激素信号转导,在肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥作用.胃癌、子宫内膜腺癌、前列腺癌、尤其是乳腺癌的发生发展与ER-α36密切相关.本文介绍了ER-α36的结构域特点,ER-α36介导的信号通路及ER-α36在乳腺癌治疗中的作用研究进展.     

雌激素及其受体与肺癌的研究进展

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高、预后性最差的恶性肿瘤之一,严重影响人类的健康和生存质量。过去的数10年里,研究人员普遍认为肺癌主要与吸烟、职业病、化学药品和环境污染等因素有关。近年研究显示,男性的肺癌发病率和死亡率正缓慢下降,而女性的肺癌发病率和死亡率却呈上升趋势。实验和流行病学研究均显示,雌激素可能参与了肺癌的形成。简要介绍了近期关于雌激素、雌激素受体和芳香化酶与肺癌相关的研究进展。     

雌激素受体阳性乳腺癌中mTOR 蛋白的表达及与内分泌辅助治疗预后的关系

目的:研究雌激素受体阳性乳腺癌中m TOR蛋白的表达以及与内分泌辅助治疗预后的关系。方法:选取2010年6月到2011年8月我院收治的雌激素受体阳性乳腺癌且接受内分泌辅助治疗的患者110例,应用免疫组化法检测患者乳腺癌组织中的m TOR蛋白的表达,观察其与临床特征和预后的关系。结果:m TOR蛋白表达阳性者68例,m TOR蛋白表达阴性者42例,m TOR蛋白表达阳性者存在较多的组织学特征;m TOR蛋白表达阴性者无病中位生存期为(56.8±1.1)个月,显著优于m TOR蛋白表达阳性者的(32.8±2.1)个月,比较差异具有统计学意义(P<0.05);多因素分析显示,m TOR蛋白表达阳性者出现肿瘤复发转移的风险是m TOR蛋白表达阴性者的3.21倍,且是影响预后的独立性影响因子。结论:m TOR蛋白的表达阳性是雌激素受体阳性乳腺癌复发转移的独立因素,在临床上可以联合m TOR抑制剂来治疗。     

雌激素受体参与疼痛调控的研究进展

雌激素受体属转录因子核受体超家族成员。雌激素受体的两个亚型ERα和ERβ都有类似于核受体超家族成员的调节结构,介导雌激素参与生理和病理过程中的多种效应。ERα和ERβ广泛分布于神经系统中疼痛调节相关的区域,大量动物实验及临床研究资料证实ERα和ERβ参与急、慢性疼痛的调控。本文拟对雌激素受体的特性及其在疼痛调控中的作用予以阐述。     

雌激素受体

雌激素受体包括两大类:一是经典的核受体,包括ERα和ERβ,它们位于细胞核内,介导雌激素的基因型效应,即通过调节特异性靶基因的转录而发挥"基因型"调节效应;二是膜性受体,包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPER1(GPR30)、Gαq-ER和ER-X,它们介导快速的非基因型效应,通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能,其中一些似乎只在脑局部起作用。这两类受体在机体内的分布具有组织/细胞特异性,参与了对诸如生殖、学习、记忆、认知等多种功能的调节。     

生物膜耐药机制研究进展

生物膜形成是微生物耐药的重要原因之一,也是许多慢性感染性疾病反复发作和难以治疗的主要原因,微生物生物膜可以通过渗透限制,改变生物膜内外微环境,形成特殊的基因型等多种方式导致耐药。生物膜耐药机制的研究已成为医学、药学、微生物学等众多领域关注的课题。就生物膜耐药机制的最新进展进行综述。     

雌激素受体β与相关肿瘤研究进展

雌激素通过与特定的雌激素受体相互作用发挥重要的细胞生长和分化作用。雌激素受体是属于细胞核受体超家族的配体依赖性的反式作用子。尽管最初认为雌激素由单一的受体,即传统的雌激素受体,现称为ERα介导其作用,第二个ER新亚型,现称为ERβ,1996年被发现,并由此引发了一场对于雌激素在正常生理学和疾病过程的作用重新评价。自从发现ERβ以来,其作为相关肿瘤的预警因子以及其潜在的作为药物介入的新靶点的价值成为研究热点。在过去的10年中,我们对雌激素信号的理解有很大改变。现在,已知ERα和ERβ组织细胞分布和功能不同。ERβ存在于许多正常和疾病组织中,包括生殖系统和其他组织器官的恶性肿瘤,如乳腺、子宫内膜、卵巢、前列腺和结肠直肠癌以及其他肿瘤。因此,ERβ在这些肿瘤的发生发展和治疗方面的作用引起了人们越来越多的关注。现就ERβ在雌激素相关肿瘤的发生、发展、预后评估以及治疗意义进行综述。