Glypican-3结构、生物学功能及其肝细胞癌靶向治疗研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,但现有治疗方法效果均不甚理想.磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC3)是肝癌诊断的特异性生物标志物,也是HCC靶向治疗的潜在靶标.近年来,针对GPC3蛋白的靶向治疗包括抗体、抗体-药物偶联物(ADC)、免疫毒素、...     

靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3治疗肝细胞癌的临床应用前景

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3, GPC3）是一种锚附着在细胞膜表面的癌胚蛋白质, 在肝细胞癌中过表达。GPC3可以作为肝细胞癌的生物标志物, 肝癌病人的血清GPC3水平对于预后评估存在重要价值。此外, 肝癌细胞中GPC3具有免疫反应性, 可以作为治疗靶点, 有关靶向GPC3治疗肝细胞癌的临床试验已经展开。本文简述了GPC3的结构及其在肝细胞癌发生发展中的作用, 回顾了靶向GPC3治疗肝细胞癌的临床研究结果, 并总结了GPC3相关临床应用的最新进展：新的抗GPC3抗体正在研发, 它们与其它靶向药物联用的临床试验正在展开;有关GPC3靶向的TRAB、GPC3疫苗和GPC3基于嵌合抗原受体(CAR)-T疗法的研究正在进行。我们认为,靶向GPC3治疗肝细胞癌的方案具有广阔的临床应用前景, 期待更多的研究聚焦于此, 为靶向GPC3疗法提供更充分的科学依据。     

疟原虫重组蛋白rVAR2及其在肿瘤靶向治疗中的应用进展

恶性肿瘤是造成人类死亡的主要原因之一,其发病率和死亡率逐年上升。靶向药物可精确作用于肿瘤,在近年来备受关注。特异性识别和广泛结合肿瘤细胞是实现肿瘤靶向治疗的关键,而目前缺乏高效特异的泛肿瘤靶向工具,这极大地限制了肿瘤靶向治疗的进一步发展。与现有的肿瘤靶向方式相比,疟原虫重组蛋白rVAR2能够特异性结合肿瘤细胞表面广泛表达的癌胚硫酸软骨素(oncofetal chondroitin sulfate, ofCS),具备泛肿瘤靶向的优点,为肿瘤靶向治疗提供了新思路。对rVAR2的特点及其近年来在肿瘤靶向治疗中的应用进展进行分析和总结,并对其未来发展方向进行了展望,以期为临床肿瘤靶向治疗及诊断方法的发展提供参考。     

肝细胞癌相关信号通路及靶向药物的研究进展

肝细胞癌是一种多阶段病变的消化系统恶性肿瘤,也是全球癌症发病率和死亡率的重要因素。尽管局部疗法,包括手术切除、肝移植、肝动脉栓塞术有了改善,但对于大多数患者而言,预后仍然很差。随着分子生物学的发展,分子疗法,诸如索拉菲尼、激酶抑制剂都对晚期肝癌患者的生存期有了改善。识别这些异常激活的信号通路,对理解导致肝癌发生的细胞过程和分子机制有很大帮助。现综述了参与肝细胞癌肿瘤形成、增殖和生存的多种信号通路及相关靶向药物,为肝细胞癌的治疗提供理论依据。     

microRNAs在肝细胞癌中的调控机制及临床应用

microRNA（miRNA）在人类恶性肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。近期研究表明,miRNA通过结合特定靶标参与调控肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）的发生,可作为辅助生物标志物用于指导肝细胞癌的诊断和治疗,并为有效地监控和预防肝病提供了新途径。寻找miRNA靶标,阐明miRNA参与肝癌发生的调控机理,有利于肝癌的临床靶向基因治疗。通过总结miRNA在肝细胞癌中的调控机制及临床应用的研究进展,为寻找肝细胞癌早期诊断的生物标志物及介入治疗的靶点提供了参考。     

肝癌干细胞分子标志物和干性维持机制研究进展

原发性肝癌是一种发生在肝脏的侵袭性肿瘤,具有极易发生转移和复发的特点。原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌、混合肝细胞胆管癌和纤维板层型肝细胞癌等。目前,手术切除、放射性和化学治疗仍是肝癌治疗的主要手段,但其特异性差、临床效果有限,肝癌患者5年总生存率仅为18%。肝癌干细胞是存在于肝癌组织中特定的细胞亚群,具有自我更新能力和强致瘤性,驱动肝癌起始、转移、耐药和复发。因此,肝癌干细胞分子标志物的鉴定及其干性维持机制的阐明,不仅能够揭示肝癌发病的分子机理,也为肝癌的分子分型、预后评估和靶向治疗奠定了理论基础。最新研究表明,5-氟尿嘧啶与CD13抑制剂联合使用,能够抑制CD13+肝癌干细胞的增殖,从而减少肿瘤体积。因此,肝癌干细胞是非常有前景的治疗靶标。文中将从分子标志物、干性维持机制及靶向治疗方面总结肝癌干细胞的最新进展。     

微小RNA在降低HCC分子靶向药物耐药性中的作用

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要组织学类型，大多数患者初诊时即为晚期，生存率较低，一般为5年时间。分子靶向治疗作为晚期HCC患者的重要治疗手段，大部分HCC患者都会因产生不同程度的耐药性而导致肿瘤复发或转移。特异微小RNA通过影响多类信号传导通路参与HCC靶向药耐药的调控，已成为肿瘤及耐药机制研究的热点之一。文章对微小RNA调控HCC耐药性的最新研究进行了综述，以期为解决HCC分子靶向药物耐药性问题找到新的生物标志物和治疗靶点。     

新型抗体药物在肝细胞癌免疫治疗中的研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)免疫疗法中最常用的是Ig G单克隆抗体(monoclonal antibodies,mAbs),其具有血清半衰期长、稳定性高、靶向能力强等优点。单克隆抗体药物在临床取得的重大进展推动了各种新型治疗性抗体的发展,例如抗体-药物偶联物、放射性核素标记抗体、小分子抗体、双特异性细胞激动剂、免疫细胞因子、免疫毒素以及免疫促凋亡分子等。近年来抗体的小型化和多功能化是在复杂肿瘤微环境中治疗HCC的富有临床潜力的策略。该文总结了各种类型的新型抗体的结构、作用机制及其在HCC免疫治疗中的研究进展,并对其应用前景进行展望。     

抑癌基因PTEN及其与急性白血病相关性研究

抑癌基因PTEN是迄今为止发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因.PTEN基因的缺失或异常表达与多种肿瘤的发生发展密切相关.在急性白血病中,PTEN基因发生异常改变,影响了细胞增殖周期的调控和细胞凋亡等过程.PTEN基因的研究,为急性白血病的药物治疗及基因靶向治疗提供理论依据.     

原发性肝透明细胞癌影像学及临床分析

目的:探讨原发性肝细胞癌(PCCCL)的影像学及临床病理等特点,提高对肝透明细胞癌的认识,早期确诊、早期治疗、改善预后等,以避免临床误诊,并评价PCCCL的预后比例及疗效。方法:回顾性分析了2009年至2010年我院肿瘤科收治的3例肝透明细胞癌患者的临床资料、影像学质料,以及临床治疗和随访情况。结果:3例均为男性,2例行氩氦刀靶向消融治疗,1例行CT引导下射频消融治疗,术后随访半年2例过世,1例生存。结论:原发性肝细胞癌透明细胞型早期诊断尤为重要,及时手术切除及消融治疗是取得较好疗效的关键。     

索拉非尼与干扰素治疗中、晚期肾细胞癌的临床效果比较

目的:探讨索拉非尼靶向治疗中、晚期肾细胞癌的临床效果及安全性。方法:收集2011年9月至2014年5月在我科室行肾细胞癌根治术或原发灶切除术等姑息性手术治疗的肿瘤直径≥7 cm,并术后经病理证实为中、晚期肾细胞癌,伴发转移病灶或静脉瘤栓的20例患者的临床资料。依据术后应用的辅助治疗方法将其分为索拉非尼靶向治疗组(8例)及干扰素免疫治疗组(12例),记录和比较两组患者的治疗效果、相关副反应的发生情况以及患者使用药物治疗后退出治疗的情况。结果:免疫治疗组的药物客观反应率(50%)低于较靶向治疗组(75%),总有效率(83.3%)亦低于靶向治疗组(87.5%),差异均无统计学意义(P0.05)。与靶向治疗组相比,免疫治疗组患者发热、口腔黏膜炎、手足综合征及皮疹等副反应的几率明显增高(P0.05)。免疫治疗组的患者退出治疗率明显高于靶向治疗组,组间比较差异具有统计学意义(P0.05)。结论:采用索拉非尼靶向治疗中、晚期肾细胞癌的效果要优于免疫治疗,且安全性更高。     

PEG10基因在肝癌中的表达及研究意义

PEG10基因是由反转座子衍生而来的遗传印记基因,研究表明,PEG10是肝细胞癌(HCC)发生的重要促进作用之一,在绝大多数肝癌中特异性高表达,具有作为更有效的肝癌诊断标志物和基因治疗新靶点的潜力。本文概述PEG10基因与肝癌发生、发展和转移的关系及其作用与肝癌的机制,并对其前景进行展望,以期为肝癌的标志物诊断和基因靶向治疗的研究提供理论参考依据。     

端粒酶与癌症靶向治疗

端粒酶是癌组织中特异表达的关键酶,与肿瘤细胞无限增殖关系密切。端粒酶在癌细胞表面表达特异性抗原,是癌细胞的标记之一。靶向治疗作为癌症新兴的治疗方法,具有特异性强、副作用小等传统方法所不具有的优点。针对端粒酶这一特异靶点的靶向治疗可以利用免疫学基本原理,通过抗原的特异性识别有效杀伤癌细胞。已有许多端粒酶肽段应用于实验室及临床研究,具有广阔的应用前景;但应用免疫疗法也有其缺陷,端粒酶抗原免疫耐受的问题也是亟待解决的问题之一,在临床上的广泛应用还有一段路要走。     

抗肿瘤药物热门靶点研究进展

肿瘤治疗是人类致力攻克的难题之一,近年来靶向药物正以其低毒副作用、疗效强、特异性较高等优点成为抗肿瘤药物研发的主流,但抗肿瘤靶向药物仍然存在停研率高、靶点重复、基础研究不深入、创新性不足等问题,本文分类阐述了传统抗肿瘤药物、激酶抑制剂、免疫检查点阻滞剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、聚ADP核糖聚合酶抑制剂等的作用靶点及获批、在研药物的情况,以期为靶向药物研发提供思路。     

癌症免疫治疗——“借力打力”模式

正目前,癌症药物治疗主要包括以下几类:经典化疗(以细胞毒药物为主,通过干扰DNA合成或细胞分裂达到目的)、激素治疗(主要为激素类似物,通过破坏癌细胞生存的内分泌信号通路实现治疗效果)、靶向治疗(一些单克隆抗体和小分子抑制剂,通过特异性阻碍癌细胞增殖所需的关键分子来发挥药理作用)、免疫治疗(免疫细胞或单克隆抗体,通过调控免疫系统活性而实现抗癌目的)等。与前三者直接作用于癌细胞而发挥抑制和杀伤目的不同,免疫     

乳腺癌靶向治疗的分子基础

近年来,乳腺癌靶向治疗的研究取得了显著进展。分子靶向药物通过作用于乳腺癌细胞相关细胞的分子信号传导途径,特异性针对异常环节进行干预,控制细胞基因的表达,从而抑制或杀死肿瘤细胞,以此达到治疗乳腺癌的目的。本文将对乳腺癌靶向治疗的分子基础研究进展做一综述。     

重组抗体工程及其在肿瘤靶向及癌症治疗中的应用

在过去的十几年中,重组抗体工程在基础研究、医学和药物生产上已经成为最有希望的领域之一。重组抗体及其片段在正在进行诊断和治疗的临床试验中占所有生物蛋白的30％以上。研究集中在抗体作为理想的癌症靶向试剂方面,最近由于FDA批准使用第一个工程化治疗抗体而使热度达到极点。过去的几年中,在设计、筛选及生产新型工程化抗体方面已经取得了重大进展。改革的筛选方法已经能够分离出高亲和力的癌－靶向及抗病毒的抗体,后能够抑制病毒用于基因治疗。癌症诊断和治疗的另一个策略是将重组抗体片段与放射性同位素、药物、毒素、酶以及生物传感器表面进行融合。双特异性抗体及相关融合蛋白也已经生产出来用于癌症的免疫治疗,在抗癌疫苗以及T细胞补充策略上有效地增强了人免疫应答。     

细胞穿透肽设计及肿瘤靶向治疗

细胞穿透肽是近年来发现的具有穿透生物膜功能,并能介导大分子物质跨膜转导的一类小分子短肽。该肽段以其转导效率高,速度快,生物活性好,对细胞损害小等特点,成为药物导向治疗方法研究领域的热点。肿瘤靶向治疗的一个局限性是不能使药物有效地进入肿瘤细胞内,极大地降低了肿瘤靶向药物治疗的疗效。因此,如何使抗癌药物特定输送至肿瘤细胞群是当前亟需研究设计的课题,本文就特异性靶向穿膜肽在肿瘤靶向治疗方面的设计、应用作一综述。     

抗肿瘤抗体-药物偶联物的临床研究进展

个体化靶向治疗已成为肿瘤临床治疗的新趋势.抗肿瘤靶向药物与传统的细胞毒性化疗药物相比具有特异性高、选择性强和非细胞毒性等优点,近年来发展迅速.抗体-药物偶联物(ADCs)属于抗肿瘤靶向药物,由抗体、“弹头”药物(细胞毒性药物)通过链分子连接而成.ADCs将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合,可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应,提高肿瘤治疗的选择性,还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题.目前,FDA已批准2种ADC药物上市,即Mylotarg和Adcetris,有多种ADCs处于Ⅰ～Ⅲ期临床试验阶段,取得了显著的临床效果.本文概述了以美登素,卡奇霉素、Auristantin等三种细胞毒性药物为“弹头”药物的ADCs药物的临床研究状况及临床试验结果,为ADCs的研究和应用提供参考.     

靶向GPC3的第四代嵌合抗原受体T细胞 (分泌IL-7和CCL19) 的构建以及功能

基于嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)的过继免疫疗法已被证明是治疗恶性肿瘤最有希望的策略之一,但是目前其在实体瘤中的应用依然有限。研究表明磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)对肝细胞癌来说是一种有意义的诊断、治疗和预后生物标志物,且已有利用第二代/第三代GPC3靶向的CAR-T细胞治疗肝细胞癌的研究报道。为了进一步提高治疗效果,构建同时表达GPC3 CAR、人源IL-7和CCL19细胞因子的第四代慢病毒载体,转染293T细胞包装慢病毒并感染人T淋巴细胞制备靶向GPC3的第四代CAR-T细胞(GPC3-BBZ-7×19)。利用细胞计数、趋化小室、荧光素酶生物发光法以及流式细胞术等比较其与第二代GPC3 CAR-T细胞(GPC3-BBZ)在增殖、迁移、杀伤以及亚型分布方面的区别,评估GPC3-BBZ-7×19 CAR-T细胞对免疫缺陷小鼠体内GPC3阳性的肝细胞癌腹腔移植瘤生长的作用。结果表明与GPC3-BBZ CAR-T细胞相比,GPC3-BBZ-7×19 CAR-T细胞具备更强的增殖能力、趋化能力以及记忆干细胞(Stem memory T cell,Tscm)组成比(P值均0.05),而在体外特异性杀伤GPC3阳性的肝细胞癌细胞以及细胞因子分泌水平方面无显著差异。此外,GPC3-BBZ-7×19 CAR-T细胞能够明显抑制免疫缺陷小鼠体内的GPC3阳性肝细胞癌移植瘤模型。因此靶向GPC3的第四代CAR-T细胞(分泌IL-7和CCL19)有望比第二代GPC3靶向的CAR-T细胞更持久有效地对抗肿瘤,并产生针对肿瘤的记忆功能,为以后的临床试验提供了临床前研究基础。