多药耐药基因产物在宫颈癌中的研究进展

化疗多药耐药是影响宫颈癌化疗疗效的重要因素.目前关于多药耐药(multidmgresistance,MDR)产生机制的研究报道很多,主要包括以下几个方面:(1)典型性多药耐药:如多药耐药基因1(multidrug resistance gene 1,MDRI)及其编码的蛋白P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)和肺耐药蛋白(lung resistance-related protein,LRP)基因及其编码的蛋白的过度表达;(2)谷胱苷肤-S-转移酶-π的表达;(3)非典型性多药耐药:由拓扑异构酶Ⅱ(Topo Ⅱ)介导的耐药机制;(4)细胞凋亡抑制(例如:突变型P53和癌基因Her-2/neu/C-erbB-2表达增加)等.这些因素之问还可以相互影响、共同作用,造成宫颈癌对多种抗肿瘤药物的耐药[2].本文就多药耐药基因产物在宫颈癌中的研究进展进行综述.     

基因逆转肿瘤多药耐药的研究进展

化疗在恶性肿瘤的综合治疗中占有非常重要的地位,而耐药性是严重影响肿瘤病人化疗效果及生存的主要原因之一,其中多药耐药(multi-drug resistance,MDR)最具临床意义。多药耐药是指肿瘤细胞对某一化疗药物产生耐药性后,对其他化学结构及机理不同的化疗药物也产生交叉耐药性。研究表明MDR是一个多阶段发展、多因素参与的复杂事件。逆转肿瘤多药耐药是目前肿瘤化疗的研究热点之一。近年随着基础科学研究的不断深入,基因逆转肿瘤多药耐药的研究已从分子水平上,定点、多位点阻断多药耐药基因的表达,已取得一些显著的进展。本文对肿瘤多药耐药机制以及逆转肿瘤多药耐药性的相关基因做一简要综述。     

mdr-1和bcl-2基因在K562/ADM多药耐药细胞中的共表达

为探讨肿瘤细胞多药耐药(MDR)形成的分子机理,本文观察了mdr-1、bcl-2和bax基因及其编码蛋白在人红白血病细胞株K562/ADM中的可能共表达。结果显示,在K562/ADM细胞中,在以mdr-1及P-gp过度表达为 特征的MDR形成时,其bcl-2及产物Bcl-2也过度表达,其中Bcl-2的表达阳性率约为相应敏感株K562的11倍;而Bax在二种细胞中均呈阳性表达,但无显著差异(P>0.05),提示bcl-2基因在mRNA和蛋白水平上的过度表达可能是K562/ADM细胞MDR形成时细胞凋亡耐受的分子基础。     

多药耐药基因与子宫颈癌化疗

肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药性是化疗失败的主要原因之一,肿瘤多药耐药的机制十分广泛,其中P-gp/mdrl介导的多药耐药是最经典的耐药机制.故本文就MDR1与宫颈癌化疗的关系进行回顾和总结.     

shRNA抑制c-fos表达对P-gp介导的乳腺癌多药耐药的影响

多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致化疗失败的重要原因,多药耐药基因(multidrug resistance gene,mdr1)产物P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)过表达是最主要的耐药机制。原癌基因c-fos在肿瘤MDR中的作用渐受重视。主要选用人乳腺癌敏感株MCF-7和阿霉素(adriamycin,ADR)筛选的、mdr1/P-gp高表达的耐药株MCF-7/ADR,探讨c-fos在P-gp介导的乳腺癌MDR中的作用。相对于MCF-7,c-fos在MCF-7/ADR高表达。采用shRNA法下调c-fos表达后,MCF-7/ADR对ADR的敏感性大大增强,且mdr1/P-gp表达减少、P-gp外排功能降低。c-fos表达下调可逆转对P-gp介导的乳腺癌MDR的实验结果,为c-fos成为逆转肿瘤耐药诊断和治疗的新靶标,对实现耐药乳腺癌的分子靶向治疗提供了理论基础。     

原发性肝癌的多药耐药

肝癌多药耐药的产生是多基因、多因素、多途径、多步骤综合作用的复杂过程,因此研究引起肝癌多药耐药的相关因素、作用机制及逆转MDR,提高肝癌化疗效果成为目前肝癌研究的热点,但不同的肝癌耐药细胞株有不同的多药耐药基因表型,如何针对不同的基因表型来逆转肝癌的多药耐药,是临床治疗肝癌需要面对的一个问题.     

MRTX849逆转ABCB1介导的肿瘤多药耐药

P-糖蛋白(ABCB1/P-gp)过表达是导致肿瘤多药耐药(multidrug resistance, MDR)的主要因素之一。因此,寻找有效的药物来克服ABCB1介导的多药耐药非常重要。MRTX849是一种突变选择性的KRAS G12C共价抑制剂,用于非小细胞肺癌及肠癌的治疗。该实验研究了MRTX849是否能逆转ABCB1介导的多药耐药及其作用机制。逆转实验结果显示, MRTX849能显著逆转ABCB1介导的多药耐药,而不会影响ABCG2介导的多药耐药。Western blot及免疫荧光实验结果显示, MRTX849不会影响ABCB1在细胞内的表达及定位。进一步的研究发现, MRTX849抑制了ABCB1外排功能,导致细胞内药物蓄积水平的增加,从而逆转多药耐药。此外,分子对接实验显示,MRTX849和ABCB1呈现了良好的亲和能力。总之,该研究表明MRTX849逆转了ABCB1介导的多药耐药,为化疗抵抗的肿瘤患者提供了一种新的临床治疗策略。     

氟康唑体外诱导白假丝酵母菌耐药基因表达的研究

目的 对白假丝酵母菌耐药机制进行研究.方法 将临床分离对氟康唑敏感的白假丝酵母菌种,经体外诱导产生耐药.半定量PCR检测敏感株、耐药株、回复敏感株多药耐药基因CDR1、CDR2、MDR1和转录调控因子TAC1编码基因表达水平的变化,并对TAC1编码基因进行测序.结果 与敏感株和回复敏感株比较,耐药株CDR1、CDR2相对表达量增高,发现1株TAC1 N977D氨基酸置换.结论 氟康唑体外诱导白假丝酵母菌产生耐药的机制与CDR1、CDR2表达相关.TAC1基因突变在诱导耐药中的机制有待进一步研究.     

HepG2/mdr1稳定细胞系的建立及特性研究

将已构建好的含有人多药耐药（multidrug resistance, MDR）全长基因的真核表达质粒pCI-neo-mdr1,应用脂质体导入人肝癌HepG2细胞,应用G418筛选出人肝癌多药耐药细胞株HepG2/mdr1。通过对HepG2/mdr1细胞形态学的观察和生物学特性的研究,成功地建立了高效、稳定的HepG2/mdr1细胞系;为深入研究肝癌的MDR及其逆转提供了理想的细胞模型,并为探索建立肝癌MDR细胞株提供新的方法和思路,同时为研究肝癌细胞胰岛素抵抗与MDR的关系提供了模型细胞。 将已构建好的含有人多药耐药（multidrug resistance, MDR）全长基因的真核表达质粒pCI-neo-mdr1,应用脂质体导入人肝癌HepG2细胞,应用G418筛选出人肝癌多药耐药细胞株HepG2/mdr1。通过对HepG2/mdr1细胞形态学的观察和生物学特性的研究,成功地建立了高效、稳定的HepG2/mdr1细胞系;为深入研究肝癌的MDR及其逆转提供了理想的细胞模型,并为探索建立肝癌MDR细胞株提供新的方法和思路,同时为研究肝癌细胞胰岛素抵抗与MDR的关系提供了模型细胞。     

抗肿瘤细胞多药抗性基因MDR1和MRP1双靶位自剪切核酶的合成及其在体外活性研究

多药耐药基因MDR1和 (或 )MRP1过度表达是引起肿瘤细胞对化疗药物产生多重耐药性的重要原因 .在以往研究抗MDR1基因的核酶 (196MDR1 Rz)的基础上 ,合成了针对MRP1基因 2 10和 730编码子的核酶 (2 10MRP1 Rz ,730MRP1 Rz) ,同时利用RNA二级结构分析程序mfold 3 0设计合成了一种双靶位自剪切核酶体系 (Coat) .将 196MDR1 Rz和 2 10MRP1 Rz基因同时载入到该体系中 ,建立了抗MDR1 MRP1双靶位核酶 .在无细胞体系中对上述核酶进行的生物活性实验表明 ,2 10MRP1 Rz与 730MRP1 Rz相比能够更有效地切割底物 ;载入Coat的抗MDR1和MRP1核酶均能得以有效释放 ,同时切割各自的靶RNA序列 ,切割效率与单靶位核酶一致 ;串联核酶的先后顺序不影响切割活性