血管内皮生长因子的脑保护及其机制研究进展

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种重要的血管发育调节因子,最早发现于肿瘤细胞。上世纪90年代,人们发现VEGF在神经细胞上也有广泛表达,并具有神经细胞保护作用。此外,VEGF显著促进成年哺乳动物结构性神经元再生区(constitutive neurogenic regions)和非神经元再生区(non-neurogenic regions)的神经元再生/更新(neurogenesis/regenera-tion),显示了VEGF在神经损伤性及退行性疾病治疗中的潜在意义。本文着重讨论VEGF在脑缺血损伤中的神经保护(neuroprotection)和神经修复(neural repair)及其细胞和分子机制研究进展。     

VEGF调控抑郁症海马神经发生的研究进展

抑郁症是一种发生率高、易复发、危害大的精神障碍,其主要临床表现是持续的情绪低落和认知功能障碍.近年来其发病率越来越高,已经引起了人们广泛关注,由于其发病机制比较复杂,目前尚未完全阐明.神经营养假说认为,神经营养因子具有维持神经元生存、促进突触生长的作用,倘若前额叶、海马等脑区神经营养因子缺乏,可抑制相应脑功能从而最终导致抑郁;故抗抑郁药物治疗抑郁的途径是增加脑中的神经营养因子含量、提高突触可塑性和促进神经元生存.总之神经营养因子表达水平下降参与了抑郁症的病理生理过程.在众多神经营养因子中,VEGF是一种多功能的因子,能够通过多种途径促进血管生成,保护缺血和退变的神经元,引发成年大脑神经元再生,从而影响抑郁.而研究表明,成年海马神经发生与正在进行的血管生成是有着密切的联系.本文主要对VEGF在海马神经发生的作用机制及其调控对抑郁症的影响进行阐述.发现VEGF在调节海马神经发生具有重要的作用,并且VEGF及其下游信号参与了抑郁症的发生发展过程.     

血管内皮细胞生长因子在非血管新生方面的重要功能

血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF或VEGF-A),又称为血管通透因子(vascular permeable factor,VPF)是一种具有多种功能的生物大分子,它是分泌性糖蛋白生长因子超家族中的一员.VEGF主要通过两个高亲和力的酪氨酸激酶受体来传递各种信号:VEGF受体1和2(VEGFR1,VEGFR2),从而引起细胞的多种生理反应.在胚胎时期,VEGF可以促进血管内皮细胞的增殖、迁移、管状形成和提高内皮细胞的存活率,对于血管新生和发育十分关键;而在成体时期,VEGF则主要参与正常血管结构的维持,并调节生理和病理性血管新生.近几年来的临床试验表明,使用多种阻断VEGF作用的抑制剂能有效促进肿瘤血管的退化和减小肿瘤的体积,但是同时在部分病人中也观察到了多方面的副作用.这些结果显示,VEGF也具有非血管新生方面的重要功能.因此,在研制基于拮抗VEGF作用的抗癌药物时,这些功能更不容忽视.研究表明,在成体的小肠、胰岛、甲状腺、肾脏和肝脏等器官组织中,VEGF都发挥着十分重要的作用,如果VEGF水平降低,这些器官组织的毛细血管网状结构将部分退化.VEGF还可以促进骨髓形成、组织修复与再生、促进卵巢囊泡成熟,并且参与血栓、炎症反应和缺氧缺血的病理过程.本文主要对VEGF在血管新生之外的功能及其分子机制进行了简要探讨.     

阿片类物质在中枢神经系统的免疫调控作用

内源及外源性阿片具有调节神经元与胶质细胞的功能,这些调节具有保护或损伤脑功能的双重作用。吗啡具有促进受病毒复制及继发感染的作用。另一方面,阿片受体中的ｋａｐｐａ受体可能具有保护神经元的作用。更深层次的研究应是了解阿片通过什么机制作用在胶质细胞和神经元上,藉此以促进研制出具有明显疗效的新药。     

脂肪干细胞在周围神经损伤修复中的作用

周围神经损伤的修复是临床外科中的一个难题。尽管周围神经系统在损伤后具有内在的自我修复能力,但一般很难达到完全功能恢复,特别是近端的损伤或者大段的神经缺损。近年来,基于干细胞的细胞治疗为周围神经再生带来了曙光。大量研究表明干细胞可促进周围神经损伤的再生,然而其作用机制还不明确。为此,本文将对脂肪干细胞在周围神经损伤修复中作用包括向雪旺细胞分化、神经营养、血管形成、神经元保护、靶器官保护和免疫调节等作用进行归纳,并进一步探讨其潜在的作用机制。     

神经营养因子

神经营养因子是一类多肽,在神经系统的发育吕具有支持神经细胞生长,分化和生存,在成熟的神经系统中具有维持神经细胞生存与作用。在神经系统疾病中可能具有减轻或改善神经退行性改变的作用,对神经元有保护效应,并可促进神经元的再生与修复。     

血管内皮生长因子的神经保护作用

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是内皮细胞特异性的生长因子,大多数关于VEGF的研究都是致力于其在血管生长方面的作用,而近年来有大量文献报道VEGF具有神经营养和促神经发生作用,它能够直接作用于神经元细胞和神经胶质细胞甚至是神经干细胞,促进其生长及存活。VEGF的多种功能使其和多种神经退行性疾病相关,如阿茨海默病,肌萎缩侧索硬化症,帕金森病等。导入VEGF基因能够改善肌萎缩侧索硬化症、帕金森病动物模型的病情。     

迷走神经刺激术在脑缺血中的应用及神经机制

长期以来,迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)被广泛用于临床顽固性癫痫和药物抵抗性抑郁症的治疗,近年来又有文献报道迷走神经刺激术对脑缺血损伤也具有保护作用.VNS可以减少梗死灶面积和增加脑缺血后实验动物的功能评分,机制上它可以通过减少兴奋性谷氨酸的释放抑制神经元的兴奋性,通过抑制细胞因子的合成以减少炎症组织的损伤,并能够抑制神经元凋亡、提高神经营养因子表达水平、促进神经细胞新生以及促进去甲肾上腺素释放等.迷走神经刺激术作为未来治疗脑缺血损伤的一种新的方法,具有良好的应用前景,本文就其作用机制进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶6抑制剂治疗缺血性脑卒中的研究进展

组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)主导的蛋白质乙酰化修饰在神经系统的发育、成熟中具有重要地位。HDAC6属于Ⅱ类HDACs,能够调节神经细胞的存活、分化和成熟,参与脑认知和情绪调控,在神经系统发育中具有重要作用,并且参与脑缺血损伤的多个病理环节。本文总结了近年来国内外最新研究成果,阐述了HDAC6抑制剂通过降低细胞兴奋性毒性、减轻氧化应激损伤、抑制炎症介质释放、抑制神经细胞凋亡以及促进神经再生和血管新生等多种方式对缺血性脑卒中发挥有效的神经保护作用。     

内源性气体硫化氢在中枢神经系统中的作用

内源性硫化氢(H2S)可以刺激神经细胞cAMP水平增加,提高NMDA受体介导的突触后兴奋性电位,提高诱导海马长时程增强。H2S不仅具有神经调节剂的功能,还有神经保护剂的功能。H2S自身并不能将细胞从氧化应激中解救出来,但是它能通过提高胞内有效的抗氧化剂——还原型谷胱苷肽的含量而起到保护神经元的作用。对H2S的研究刚刚起步,对其在神经系统中的作用机制开展研究将有助于了解其在神经元保护方面所起的作用。     

健康和脑损伤下小胶质细胞在成年海马神经发生中的调节作用

成年脑内终生存在持续性神经发生,该过程受多种内外因素的调节.小胶质细胞是脑内固有的免疫细胞,在维持脑稳态和脑的免疫调节方面起着重要作用.越来越多的研究显示,小胶质细胞通过吞噬作用清除细胞碎片,并通过与神经元的直接接触和/或释放可溶性因子影响成年海马神经发生.本文综述了在生理状态下,小胶质细胞如何调控成年海马神经干/祖细胞及新生神经元的不同阶段,进而调节神经发生.此外,本文还综述了在脑损伤条件下,海马神经发生和小胶质细胞形态功能的变化,以及如何通过干预小胶质细胞影响海马神经发生,为应用小胶质细胞促进脑的内源性修复提供理论依据.     

神经生长因子与骨折愈合

神经生长因子主要由来源于神经嵴的神经元支配的靶组织产生,其被这些神经元轴突摄取后逆行运输至胞体,通过多种途径调节神经细胞的基因转录而发挥生物效应,维持神经元的存活、刺激轴突的生长.并对外周神经的发育、营养起重要的作用.在骨组织和骨折骨痴中均可见神经生长因子及其受体的表达,神经生长因子主要是通过促进骨折部位神经的再生参与骨折修复.骨折愈合的机制十分复杂,神经生长因子对骨组织的作用也是多方面、多层次和相互交叉的,其机制尚未完全明确.虽然神经生长因子促进骨折修复作用机制的研究已经取得一些进展,但仍处于初级阶段,其作用机制仍不明确.     

低剂量激光处理促进神经干细胞增殖

神经干细胞(neural stem cell,NSC)是脑内新生细胞的源泉,周期性地在脑内两个重要区域分裂:脑室和海马。当中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤后,受损神经元胞外微环境含有大量阻止神经再生的因子,导致神经干细胞增殖能力下降。低剂量激光处理(low-level laser treatment,LLLT)作为一种无损伤的新型物理疗法,能调节机体的多种生物学功能,为神经干细胞增殖提供一种潜在的治疗方法。我们研究发现低剂量弱激光处理可以促进小鼠海马区的神经干细胞增殖,并且促进神经干细胞分化为新生的神经元,这一研究可以成为神经再生的一种新手段,将为低剂量激光处理治疗阿尔兹海默症在临床上的应用奠定基础。     

有氧运动与干细胞动员的缺血心脏血管新生研究进展

有氧运动具有明确的血管新生效应,包括缺血心脏,但其机制尚未完全阐明。心肌梗死(MI)后冠脉微血管新生是心脏修复的前提。新近研究表明,血管新生来源于体内干/祖细胞的动员与参与,并以旁分泌效应影响内皮细胞(EC)功能及微血管分布效果,运动可以动员、激活内源性干细胞因子和血管生成因子的表达与分泌,并能从表观遗传学角度影响心脏血管新生。探索不同运动方式及强度对缺血心脏血管新生的作用及其分子机制,对缺血心脏的预防及术后康复具有重要意义。本文从心脏血管新生及其调控机制、自体干细胞动员参与缺血心脏的血管新生和运动通过干细胞动员促进缺血心脏血管新生等方面综述运动促进缺血心脏血管新生的主要机制、存在问题及相关研究进展。     

ROBO4 与缺血性脑血管病相关的研究进展

Roundabout(Robo)蛋白是神经轴突导向分子家族Slit蛋白的单次跨膜受体,属于一种神经细胞粘附分子。Robo蛋白在神经系统已被确认具有重要轴突导向功能。近年来研究发现,血管新生的内皮细胞表面只特异性地表达Robo4,且Robo4对内皮细胞迁移、病理性血管生成和血管完整性都具有调节作用。缺血性脑血管病是人类致残甚至死亡的主要疾病之一,由于短暂或持续的脑血流减少而造成脑细胞损伤,因此,恢复脑血流、促进血管再生对脑功能恢复至关重要。Robo4对血管方面的作用为我们进一步研究及了解其在血管生成中的机制提供重要依据,也为缺血性脑血管病的治疗提供新的发展方向。     

碱性成纤维细胞生长因子与中枢神经元的功能

本文主要介绍bFGF在中枢神经元的多种功能及应用前景。bFGF作为多功能生长因子不仅可促进神经元存活,轴突生长,再生,保护神经元避免毒物损伤,而且还可促进移植神经元存活,调节神经元突触传递功能,发挥宽刘经递质,调质作用等,并具有明显的神经保护作用。为此bFGF可能在治疗进行性神经退行性疾病中起重要作用,如治疗阿尔茨海默病,帕金森病等。     

当归对宫内低氧新生大鼠海马神经元与神经胶质细胞的影响及其机制

目的:探讨宫内低氧对新生大鼠海马CA3区神经元与神经胶质细胞的影响及血管内皮生长因子(VEGF)在低氧后的表达与当归的干预作用。方法:将大鼠随机分为对照组、低氧组和当归组分别受孕,取新生鼠脑组织制片后做神经元特异性烯醇化酶(NSE)mRNA、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)mRNA、血管内皮生长因子(VEGF)mRNA原位杂交。结果:当归能显著增大低氧新生鼠海马CA3区NSE mRNA和VEGF mRNA原位杂交阳性细胞IOD值,减小GFAP mRNA原位杂交阳性细胞IOD值。结论:当归注射液可增加低氧所致的新生大鼠海马CA3区神经元的数量,减弱该区神经胶质细胞的增生,其机制可能是进一步上调低氧后VEGFmRNA的表达。     

骨钙素的中枢调控作用及其生物学机制

骨钙素(OCN)能调节多种外周组织器官的生理结构与功能,也发挥重要的中枢调控作用,与个体的学习和记忆等高级认知功能密切相关。研究表明,OCN穿过血脑屏障进入大脑,并与神经元或神经胶质细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员GPR158和GPR37结合,激活或抑制细胞内相关信号通路,改变神经元或神经胶质细胞的生理活性。OCN在脑内的作用主要包括调节5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸等神经递质合成与释放、增加脑源性神经营养因子表达、促进海马神经发生、增强海马神经元自噬及维持髓鞘稳态等。此外,OCN还能参与调控多种神经退行性疾病的病理生理学进程。在阿尔茨海默病(AD)中,OCN干预能够部分减少β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积及Aβ诱发的细胞毒性等,改善学习和记忆能力缺陷;在帕金森氏病(PD)中,OCN干预能够部分抑制黑质和纹状体多巴胺能神经元丢失,增加酪氨酸羟化酶含量及降低神经炎症等,缓解运动功能障碍。本文通过解析GPR158和GPR37的结构与功能,分析OCN在脑内的作用及其生物学机制,探讨OCN对AD和PD等神经退行性疾病的影响,为进一步筛选促进脑健康的新型靶点提供依据。     

缺氧诱导血管新生机制的研究新进展

缺氧是机体在缺血、肿瘤等病理因素或高原环境下局部或整体出现的一种内环境状态。大量的研究表明,缺氧可以诱导相应组织血管新生。近年来,我们已逐渐认识到,缺氧可以通过调节几种生长因子的表达以及炎症介质的直接或间接作用促进血管的新生,其中又以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的研究较为深人。对于这些机制的研究,为临床治疗缺血或肿瘤性疾病以及研究高原习服等问题提供了有价值的参考。     

VEGF诱导血管新生的新通路

缺血后血管新生是缺血组织血流再灌和损伤修复的关键环节。血管新生是一个涉及内皮细胞增殖、迁移和成管的复杂过程,需要多种生长因子和信号通路的参与,其中最重要的信号分子之一就是VEGF。最近,北京大学学者的研究提示,Grb-2相关接合子1(Gab1)在缺血和VEGF诱导的血管新生过程中起重要作用。这为完善血管新生的细胞内信号通路提供了新的证据。研究者发现,内皮细胞特异性敲除Gab1(EGKO)小鼠表现出肢体缺血后血管新生严重受损。分离EGKO小鼠内皮细胞体外培养同样发现,较对照组小鼠而言,基因敲除小鼠内皮细胞对VEGF诱导成管的敏感性降低,Matrigel plug assay和aorticrings assay得到一致结果。以上结果说明EGKO小鼠血管新生能力受损。研究者进一步探究其分子机制,发现在Gab1缺失