JNK信号通路研究进展

c-Jun氨基末端激酶(JNK)家族是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族成员之一,以JNK为中心的JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激等多种因素激活,大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用。现对JNK信号通路的基本构成、调节方式及其与胞内其他信号通路间相互作用进行综述。     

JNK相互作用蛋白通过JNK途径影响鼻咽癌的增殖和凋亡

EB病毒编码的瘤蛋白潜伏膜蛋白（LMP1）所介导的活化蛋白（AP-1）信号转导途径在细胞增殖、分化、转化与凋亡方面发挥着重要作用.越来越多的证据表明,AP-1信号转导通路中上游激酶JNK在鼻咽癌的发生发展过程中起着重要作用.最近克隆出来的JNK相互作用蛋白(JIP-1)是一种能抑制JNK核移位的胞浆锚蛋白.为探讨JIP在LMP1调控AP-1信号通路中的作用机制,采用间接免疫荧光法和报告基因法,发现JIP通过有效地抑制磷酸化的JNK从胞浆移位入核,从而抑制LMP1上调的AP-1活性.同时,JIP导入鼻咽癌细胞中,MTT法发现JIP能够明显抑制鼻咽癌细胞的生长.进一步发现转染JIP后细胞的集落形成率与对照组相比大约降低了53.6%,也抑制了细胞. 提示JIP可明显抑制细胞的增殖作用.进一步采用流式细胞术分析,结果发现JIP引起细胞G1/S期细胞阻滞,说明JIP是抑制细胞增殖的重要调节子.进一步采用流式细胞术定量发现,转染JIP后细胞的24 h凋亡百分率由1.25%上升到8.25%,上升约6.6倍,48 h由1.04%上升到31.45%,上升约30倍. 采用激光共聚焦显微镜发现,转染JIP后细胞核发生显著变化,核质由均匀状态固缩成高凝集状态,形成了典型的胞膜体.提示JIP可有效地促进细胞凋亡.结果表明,JIP可通过抑制活化的JNK核移位,降低LMP1所介导的AP-1信号通路.并进一步发现JIP可有效地抑制细胞增殖和细胞凋亡,从而提示JIP可作为新的治疗肿瘤潜在靶分子.     

JNK信号转导与细胞凋亡

JNK是一类MAPK蛋白,介导细胞的信号转导,通过启动细胞中的胱天蛋白酶家族蛋白激酶,诱导细胞凋亡。本文主要就JNK信号转导在细胞凋亡中的作用及其机制进行阐述。     

JNK活化机制的研究进展

cJun氨基末端激酶(JNK)家族是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族成员之一,MAPK信号通路是多级蛋白激酶的级联反应,包括三个关键的激酶:MAPK、MAPK的激酶(MAPKK)和MAPK激酶的激酶(MAPKKK).JNK信号通路中有许多支架蛋白,如:JIP、JAMP、POSH等,能够与JNK及JNK信号通路中相关成员结合成复合物,调节它们的活性和细胞内定位,JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激等多种因素激活,大量实验提示JNK活化在细胞增殖、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着重要的作用.JNK信号通路与其他信号通路间也有着相互作用.现对JNK活化机制的研究进展进行综述.     

JNK 信号转导通路与神经迁移

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)是一类在中枢神经系统和周边神经系统中发挥重要作用的调节蛋白。此前研究表明,当神经细胞遭遇外界凋亡刺激时,JNK被激活并介导细胞死亡过程,然而,最近几年来的研究显示,JNK信号转导通路在神经迁移过程中也同样发挥着重要的作用。本综述主要对JNK信号转导通路与神经迁移方面的研究进展进行探讨。     

MAPK／JNK信号传导通路研究进展

JNK信号途径参与如胚胎发育、免疫反应、细胞分化等许多正常的生理过程。近年来研究表明,JNK信号途径也参与许多病理过程：JNK介导心脏肥大反应,与Ⅱ型糖尿病发病有关,介导胰腺b细胞凋亡;JNK信号途径的异常活化与多种人类肿瘤的发生发展密切相关,因此JNK是一个潜在的治疗分子靶,已引起人们的关注。对其功能及作用的分子机制的深入研究,有助于我们对JNK相关疾病的了解和寻找可能的干预和治疗途径。     

ROS介导JNK信号通路的研究进展

c-JunN端激酶(JNK)通路是细胞感受外界环境变化的重要途径,与细胞增殖、分化、凋亡等生命过程息息相关.活性氧(ROS)具有很高的生物学活性,可作为第二信使参与到JNK信号通之中.ROS可通过ASK1、Src激酶、GSTπ、MLK3、RIP-TRAF2复合体、MKPs等信号蛋白活化JNK,也可以充当IKK/NF-κ B、ERK等信号通路与JNK信号通路交叉时话的桥梁.另外JNK有时可出现在ROS上游,可通过促进ROS产生或聚集而发挥生物学作用.本文将对近年来ROS介导JNK信号通路网络调控的研究进展作一综述.     

金鱼JNK1基因的克隆及表达研究

JNKs(c-Jun N-terminal kinases)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中的成员,参与应急反应和动物体轴的构建.利用Smart RACE技术首次分离和克隆了金鱼JNK1基因,其cDNA全长2 016 bp,其中阅读框1 115 bp,编码385个氨基酸.对JNK1基因序列进行了同源性分析,结果显示其在脊椎动物较为保守.RT-PCR检测结果显示JNK1基因在金鱼成体组织中的表达存在显著差异,尤其在肝脏中表达量最高,精巢组织中的表达量最低;在不同发育时期的胚胎中,其表达模式为"低-高-低-高-低"的波浪形.研究表明,JNK1基因在鱼类胚胎发育和组织器官形成及发育过程中具有重要作用.     

JNK／SAPK信号传递途径与细胞应激反应

ｃ－ＪｕｎＮＨ２－末端激酶（ＪＮＫ）又称为应激活化蛋白激酶（ＳＡＰＫ）,是有丝分裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）家族成员之一。大量研究证实,ＪＮＫ／ＳＡＰＫ信号传递途径在细胞应激反应中起重要作用。ＪＮＫ／ＳＡＰＫ信号传递途径的激活促进细胞凋亡发生,其机制与诱导ＦａｓＬ表达、调控凋亡相关基因差异表达和改变细胞内Ｃａ＾２＋环境与激活ｃａｓｐａｓｅｓ家族在关。在某些情况下,ＪＮＫ／ＳＡＰＫ信号传递途径的激活     

BAD与JNK协同调节UV诱导的细胞凋亡

JNK和BAD(bcl-2相关死亡启动子)都是参与细胞凋亡的重要调控蛋白. 然而,二者在功能上的联系及其在细胞凋亡中的相互作用尚未见报导. 本研究证明, BAD可作为JNK的磷酸化底物, 与JNK相互作用, 协同调节紫外线（UV）诱导的细胞凋亡. 蛋白质印迹检测PARP (聚ADP核糖聚合酶)裂解, 以及流式细胞术检测细胞凋亡结果揭示, UV诱导的MEF细胞凋亡依赖JNK的激酶活性. siRNA敲降BAD的蛋白表达,可增加MEF细胞对UV 诱导的细胞凋亡的敏感性. UV处理的野生型MEF细胞抽提液（含JNK激酶活性）可催化GST-BAD底物发生磷酸化修饰, 而UV未处理的细胞抽提液却不能. 结果提示, UV激活的JNK活性可催化BAD磷酸化|体外合成的持续活化的JNK与GST-BAD体外共孵育结合质谱分析证明, JNK 可催化BAD蛋白的Thr-201磷酸化. 提示BAD是JNK的底物. 此外,野生型和T201A突变的BAD质粒转染BAD-/-细胞结果显示, BAD的T201磷酸化可抑制JNK激酶活性及其底物c-Jun的磷酸化, 提示BAD磷酸化对JNK具有负反馈调节作用. 上述结果证明,BAD作为底物可被UV激活的JNK激酶磷酸化|磷酸化BAD反过来又可抑制JNK的激酶活性, 负性调节细胞凋亡. 综上所述, BAD与JNK能够相互影响, 协同调控UV诱导的细胞凋亡.     

JNK3 Perpetuates Metabolic Stress Induced by Aβ Peptides

Although Aβ peptides are causative agents in Alzheimer's disease (AD), the underlying mechanisms are still elusive. We report that Aβ42 induces a translational block by activating AMPK, thereby inhibiting the mTOR pathway. This translational block leads to widespread ER stress, which activates JNK3. JNK3 in turn phosphorylates APP at T668, thereby facilitating its endocytosis and subsequent processing. In support, pharmacologically blocking translation results in a significant increase in Aβ42 in a JNK3-dependent manner. Thus, JNK3 activation, which is?increased in human AD cases and a familial AD (FAD) mouse model, is integral to perpetuating Aβ42 production. Concomitantly, deletion of JNK3 from FAD mice results in a dramatic reduction in Aβ42 levels and overall plaque loads and increased neuronal number and improved cognition. This reveals AD as a metabolic disease that is under tight control by JNK3.     

Role of JNK activation in apoptosis： A double-edged sword

JNK is a key regulator of many cellular events, including programmed cell death (apoptosis). In the absence of NF-κB activation, prolonged JNK activation contributes to TNF-α induced apoptosis. JNK is also essential for UV induced apoptosis. However, recent studies reveal that JNK can suppress apoptosis in IL-3-dependent hematopoietic cells via phosphorylation of the proapoptotic Bcl-2 family protein BAD. Thus, JNK has pro- or antiapoptotic functions, depending on cell type, nature of the death stimulus, duration of its activation and the activity of other signaling pathways.     

SOCS3通过JNK和STAT3信号通路调控AKT

蛋白激酶B(AKT),在细胞存活、代谢、迁移和侵袭等信号通路中起着重要的调控作用。细胞信号转导抑制因子3(SOCS3)主要参与酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信号传导子和转录激活子3(STAT3)传导途径的负反馈调节,可能参与AKT的磷酸化,进而调控肿瘤的发生。根据SOCS3蛋白的生物学特性和AKT信号通路的激活途径,综述了SOCS3在AKT信号通路中的调控作用,以期针对SOCS3靶向AKT信号通路进行抗肿瘤研究,为肿瘤的治疗提供一种新的思路。     

JNK激酶介导mGluR1对细胞凋亡的不同效应

代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）可以通过激活多条信号通路促进或抑制细胞凋亡.然而,导致这种生理功能差异的机制尚不明确.本研究选用两种细胞系,即大鼠神经胶质瘤细胞系（C6）和人胚胎肾细胞（HEK293）分别研究内源性和外源转染的mGluR1的激活对细胞凋亡的影响及其调节机制. 结果显示,内源性mGluR1的活化能够激活PI3K/ERK/JNK通路,抑制凋亡试剂STS诱导的细胞凋亡;而外源转染的mGluR1的活化能够分别激活PI3K/ERK和JNK通路,同时促进STS诱导的应激损伤. HEK293细胞中,应用JNK通路抑制剂SP600125,能够部分抑制由mGluR1激活介导的caspase 3的剪切和细胞凋亡;而在C6细胞中阻断JNK通路,则加剧了由mGluR1活化而引起的细胞凋亡. 本文结果提示：mGluR1通过不同信号通路影响细胞凋亡,其中JNK通路可能是调控细胞凋亡的关键途径.本文为受体激活对细胞凋亡能够产生不同的调控作用提供了相应的证据.     

JNK 信号通路的激活在帕金森病发病机制中的作用

帕金森病是一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病,主要以静止震颤、肌肉僵直和运动减少为临床症状,其确切病因尚不清楚。c-Jun氧基末端激酶（JNK）信号通路是MAPK通路的重要分支,在细胞周期、生长、凋亡和应激等生理和病理过程中发挥重要作用。研究显示,JNK信号通路与帕金森病的发生发展有很大关系,JNK信号通路的激活可导致线粒体复合体I减少、细胞色素e释放、细胞内活性氧增加等一系列引起多巴胺能神经元功能异常,乃至细胞凋亡的反应的发生。我们通过总结DJ-1、乳胞素和猪毛菜酚等5种与JNK信号通路激活相关的内外源物质,简述JNK信号转导通路与PD的关系。     

JNK信号传导通路在胆汁淤积性肝损伤机制中的作用

胆汁淤积性肝损伤是严重影响人类肝脏健康的慢性疾病,病因复杂。JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应及多种疾病的发生与发展中起到重要的作用。近些年来发现c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)在各种肝损伤的分子机制中均起到重要作用,且在胆汁淤积导致的肝损伤机制中也有参与。本文简述了JNK通路结构及功能,并对JNK通路在胆汁淤积性肝损伤中的作用、影响因素及研究进展进行了总结与分析。     

钙敏感受体通过JNK途径参与内毒素心肌损伤*

目的: 观察内毒素所致的心肌损伤中,钙敏感受体(CaSR)对c-Jun氨基末端激酶 (JNK)途径的影响。方法: 腹腔注射内毒素(5 mg/kg)制作新生大鼠内毒素心肌损伤模型,Wistar新生大鼠随机分为6组:对照组、内毒素组、CaSR激动剂组、CaSR抑制剂组、JNK抑制剂组、CaSR抑制剂+JNK抑制剂组。HE染色观察心肌形态, 测定血清乳酸脱氢酶(LDH)含量,PCR检测IL-6的mRNA表达,Western blot检测CaSR及JNK的蛋白表达。结果: 与对照组相比,内毒素组心肌损伤加重,LDH含量、IL-6的mRNA表达、CaSR和JNK的蛋白表达均明显增加(P＜0.05)。与内毒素组比较,CaSR激动剂组心肌损伤加重,LDH含量、IL-6的mRNA表达、CaSR和JNK的蛋白表达增加(P＜0.05); CaSR抑制剂组心肌损伤减轻,LDH含量、CaSR和JNK的蛋白表达减少(P＜0.05);JNK抑制剂组心肌损伤进一步减轻,LDH含量、IL-6的mRNA表达、CaSR和JNK的蛋白表达均减少(P＜0.05);CaSR抑制剂+JNK抑制剂组心肌损伤明显减轻,LDH含量、IL-6的mRNA表达、CaSR和JNK的蛋白表达进一步减少(P＜0.05)。结论: CaSR可能通过JNK途径参与内毒素所致的心肌损伤。