自噬稳态调控与阿尔茨海默病防治策略

自噬是真核细胞中降解易聚集蛋白质的重要途径,以应激和损伤时更为显著。自噬与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)密切相关,在AD中起到"双刃剑"的作用,与致病性β淀粉样肽(Aβ)和细胞骨架相关tau蛋白的生成和代谢都有密切的关系。随着对自噬机制的深入了解,人们发现了自噬在AD病理过程中的调节作用。综述了自噬的基本机制、自噬与AD发病的互作关系以及如何从自噬的信号转导途径入手,调整AD自噬稳态及重平衡,从而探索新的AD治疗性药物靶标。     

运动调控自噬溶酶体通路改善阿尔茨海默病的机制

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病。自噬溶酶体功能异常阻碍了细胞对神经毒性物质的降解，是导致AD发生的关键因素。运动作为一种非药物治疗手段，可以通过激活PI3K/Akt、AMPK等相关信号通路上调自噬活性，并通过促进TFEB的核易位增强自噬溶酶体功能，提高对异常聚集蛋白和受损伤细胞器的降解，保护神经元，改善AD患者的认知功能障碍。本文阐述了自噬溶酶体功能障碍在AD发生发展中的作用，以及运动调控自噬溶酶体通路改善AD作用机制，旨在为AD的预防和治疗提供新策略。     

阿尔茨海默症中的线粒体自噬

线粒体自噬是细胞进化过程中产生的一种通过自噬选择性清除受损线粒体的机制,及时清除损伤的线粒体对维持细胞正常生理功能具有重要作用。在阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease,AD)患者的神经元中,当淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)和微管相关蛋白(microtubule associated protein,Tau)在线粒体中积累时,轻微损伤的线粒体通过分裂融合过程,保证部分子代线粒体内部环境的稳定,而严重损伤的子代线粒体则通过被自噬体包被,进行选择性线粒体自噬过程予以清除。当此系统功能受阻时,神经元中出现显著的线粒体运输、动力学异常等功能障碍,导致AD病理改变加重。因此,线粒体自噬在AD中扮演着重要角色。越来越多的证据提示,对线粒体自噬的调控可能为AD的治疗提供一种新方法。     

运动调节神经细胞自噬改善阿尔茨海默病

自噬作为细胞内的一种分解代谢途径,可将胞质中异常聚集的蛋白质、受损细胞器及其他细胞成分转运至溶酶体进行降解,以维持蛋白质稳态和细胞代谢平衡。研究表明,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)脑内β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积、Tau蛋白异常磷酸化和突触可塑性失调与细胞自噬紊乱有关。适宜的运动能够调节神经细胞自噬水平和抑制AD动物脑内的多种病变,但具体机制尚不明确。综述近期研究成果发现,运动可能通过以下途径保护大脑和改善AD:(1)运动可以激活AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号诱导自噬启动,提高自噬流和自噬溶酶体的降解,从而促进Aβ和磷酸化Tau蛋白的自噬清除。(2)运动增加脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)表达,经由BDNF/酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B, TrkB)信号,以及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinases, PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase, AKT)信号途径调节自噬流,从而介导BDNF诱导的突触可塑性。(3)运动可能通过调节神经细胞自噬,维持神经递质稳态和突触传递。     

溶酶体途径在细胞自噬过程中的功能意义

溶酶体具有高度保守的异质性,是细胞自噬的关键细胞器。细胞质中的蛋白质和细胞器最终在溶酶体降解,故溶酶体在维持细胞结构和功能的平衡方面起着重要生理作用。通过自噬溶酶体途径,细胞可清除某些病原体并参与抗原呈递。细胞自噬与异噬经溶酶体密切联系。自噬过程中溶酶体功能障碍与某些疾病和衰老等相关。对细胞自噬的溶酶体途径及其功能意义作了概述。     

内溶酶体–自噬溶酶体对阿尔茨海默症病理进程的影响

自噬是在细胞受到胞内应激或饥饿条件下,依赖于溶酶体将胞内异常蛋白质以及受损细胞器降解的过程。内体是由细胞内吞形成的单层膜结构细胞器,它可以内吞进入细胞的异常蛋白质将其送入自噬体或通过内溶酶体–自噬溶酶体途径降解。由于自噬体与内体在形态与功能上相互联系又有相似之处,从而构成内溶酶体–自噬溶酶体系统。在阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)患者的神经元中,两种异常蛋白质[β淀粉样物质(βamyloid,Aβ)和过度磷酸化的Tau蛋白]可以通过内溶酶体–自噬溶酶体系统清除;而当此系统功能受阻时,神经元中出现异常自噬体与内体形成的颗粒空泡变性体,导致AD病理改变加重。因此,内溶酶体–自噬溶酶体在阿尔茨海默病中扮演着重要角色。越来越多的研究结果提示,对内溶酶体–自噬溶酶体系统的调控可能为阿尔茨海默病的治疗提供新靶点和方向。     

自噬在阿尔茨海默症治疗中的研究进展

自噬(autophagy)是生物体活细胞用来维持自身平衡稳定的一个保守进程。已有研究表明,自噬与阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)密切相关,并可能在AD的病程中起着关键作用。然而,迄今为止,其完整的作用机制仍未能得到深入的研究,自噬在AD中起到的作用仍然存在许多争议。近几年关于自噬在AD中作用和治疗方面有了一系列研究进展,陆续发现了一些能够通过调节自噬而改善AD的治疗手段,为相关的研究领域提供了一个新的认识和展望的平台。现就自噬在AD中的作用机制和相关治疗方法作一简要综述。     

细胞自噬在阿尔茨海默症中作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病,学习和认知障碍是其主要特征。细胞自噬存在于真核细胞中,异常蛋白质及受损细胞器通过自噬降解。近年来自噬在AD中作用和治疗等方面有了一系列新进展。本文对自噬及其相关的基因、分子、信号通路、功能以及在AD早期阶段变化等方面进行论述,并对自噬在AD发病机制和临床治疗方面进行综述。     

Ctk1蛋白在自噬过程中的作用

细胞自噬是一种在真核生物中十分保守的溶酶体依赖性胞内降解途径,通过形成双层膜结构包裹细胞质内的生物大分子或者细胞器运送到溶酶体进行降解。在实验中发现,Ctk1蛋白对自噬过程有重要调节作用。Ctk1的缺失或者失活都会导致自噬过程不能正常发生,同时也会影响酵母CVT途径。自噬相关蛋白Atg3与Atg8的结合受到Ctk1的调控影响。因此,Ctk1在自噬过程中自噬体的形成中发挥了重要作用,揭示了Ctk1的新的功能作用。     

MiR-147a通过抑制细胞自噬促进HIF-1α蛋白的积累

目的:HIF-1α是由低氧诱导表达的一个重要的调节肿瘤生长、代谢的转录因子,它的降解除了通过泛素-蛋白酶体途径降解之外还与可以通过细胞自噬途径降解。通过研究miR-147a对细胞自噬的影响从而进一步研究miR-147a对HIF-1α降解的影响。方法:在HeLa细胞中过表达miR-147a,用Western blot和Q-PCR检测细胞自噬相关的标志物LC3B、P62、LAMP-2A的变化。再通过溶酶体-自噬泡共定位实验共聚焦显微镜观察自噬泡的数量以及共定位情况。最后通过加入自噬诱导剂(EBSS)和自噬抑制剂(Bafilomycin A1),用Western blot检测转染NC与miR-147a后HIF-1α蛋白的表达情况。结果:过表达miR-147a后自噬相关的标志物LC3B、P62表达量上升,LAMP-2A表达量下降,且溶酶体与自噬泡的共定位增多;加入自噬诱导剂和自噬抑制剂后HIF-1α蛋白的表达量增加。结果表明miR-147a可以抑制细胞自噬的巨自噬途径以及分子伴侣介导的自噬途径,积累HIF-1α蛋白。结论:miR-147a通过抑制细胞自噬从而减少HIF-1α蛋白的降解,但是miR-147a作用靶点的分子机制需要进一步研究。     

MiR-147a 通过抑制细胞自噬促进HIF-1alpha蛋白的积累

目的：HIF-1alpha是由低氧诱导表达的一个重要的调节肿瘤生长、代谢的转录因子,它的降解除了通过泛素- 蛋白酶体途径降解 之外还与可以通过细胞自噬途径降解。通过研究miR-147a 对细胞自噬的影响从而进一步研究miR-147a 对HIF-1alpha降解的影响。 方法：在HeLa 细胞中过表达miR-147a,用Western blot 和Q-PCR 检测细胞自噬相关的标志物LC3B、P62、LAMP-2A的变化。再 通过溶酶体- 自噬泡共定位实验共聚焦显微镜观察自噬泡的数量以及共定位情况。最后通过加入自噬诱导剂（EBSS）和自噬抑制 剂（Bafilomycin A1）,用Western blot 检测转染NC 与miR-147a 后HIF-1alpha蛋白的表达情况。结果：过表达miR-147a 后自噬相关的 标志物LC3B、P62 表达量上升,LAMP-2A 表达量下降,且溶酶体与自噬泡的共定位增多;加入自噬诱导剂和自噬抑制剂后 HIF-1-alpha蛋白的表达量增加。结果表明miR-147a 可以抑制细胞自噬的巨自噬途径以及分子伴侣介导的自噬途径,积累HIF-1-alpha蛋 白。结论：miR-147a通过抑制细胞自噬从而减少HIF-1-alpha蛋白的降解,但是miR-147a 作用靶点的分子机制需要进一步研究。     

细胞自噬中关键蛋白乙酰化修饰与相关疾病诊治的研究进展

自噬是一种在进化上保守的溶酶体依赖的降解途径.近十多年来,自噬过程的分子机制研究得到了长足的发展.自噬过程中关键蛋白复合物的乙酰化修饰发挥了十分重要的作用.为此,该文阐述了细胞自噬过程中主要蛋白复合物的乙酰化修饰作用进展,并对蛋白质乙酰化修饰与肿瘤、神经退行性疾病等的关系作一总结.总之,自噬过程中蛋白乙酰化修饰已经成为...     

转录因子EB和自噬在神经退行性疾病发病机制中的作用

自噬广泛存在于真核细胞中,与机体生理和病理过程的发生发展密切联系.自噬主要参与长寿蛋白质的降解,以清除受损或多余的蛋白质和细胞器,是细胞自我降解的过程之一.自噬通常被分为三类:大自噬、分子伴侣介导的自噬和小自噬.自噬溶酶体途径(ALP)功能障碍导致蛋白质聚集,从而产生异常蛋白质和无效细胞器的积累,这些特征是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson disease,PD)和亨廷顿病等神经退行性疾病(Huntington disease,HD)的标志.自噬的过程受一系列复杂的信号分子的调控,其中一个主要调节因子是转录因子EB(TFEB),是转录因子MiT家族的成员之一.研究表明,TFEB可通过积极调节自噬体形成和自噬体-溶酶体融合参与自噬,此外它还通过溶酶体胞吐作用提高细胞内的清除作用.因此作为自噬溶酶体生物发生的主要调节因子,TFEB已被广泛证明激活后可以从病理方面改善这些疾病.我们回顾分析ALP和TFEB的调节及其对神经退行性疾病的影响,同时展望ALP和TFEB在疾病病理中的复杂作用及其治疗意义.     

NGAL蛋白诱导食管癌细胞发生自噬

以往研究证明,中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白NGAL(neutrophil gelatinase-associated lipocalin)与食管癌密切相关,改变NGAL表达能够对癌细胞的形态结构产生明显影响,但确切的作用机制不明．在酵母细胞中表达NGAL蛋白,柱层析分离纯化．筛选NGALR(NGAL receptor)高表达与弱表达的人食管癌细胞系EC1.71和EC109作为实验细胞模型．5-FAM标记NGAL蛋白,加入到细胞培养上清中,对比研究NGAL蛋白入胞情况、细胞形态学改变、细胞自噬体产生、自噬相关基因表达、细胞内铁离子与铁蛋白水平以及相关细胞信号转导激酶的活性等．结果表明,NGAL蛋白可经由内吞途径进入食管癌细胞发挥作用,致使细胞发生典型的自噬性形态结构变化,自噬体大量产生,自噬相关基因的表达发生相应变化,ERK被激活,但细胞内的铁离子与铁蛋白未受明显影响．上述结果提示,诱导细胞发生自噬是外源性NGAL蛋白经由内吞途径进入食管癌细胞发挥作用的机制之一,与NGAL蛋白跨膜转铁未见直接关联,而ERK信号转导途径可能参与了这一过程．     

阿尔茨海默病中Tau蛋白与线粒体损伤

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病,过度磷酸化tau异常聚集形成的神经纤维缠结是其主要病理特征之一。线粒体损伤在AD发病机制中发挥重要作用,是AD的早期病理事件,而其又与tau蛋白密切相关。文中总结了AD中病理性tau蛋白对线粒体动力学、形态、自噬、功能等方面造成的损伤,并展望了从保护线粒体损伤角度研发防治AD药物的可行性。     

线粒体自噬与心肌保护

线粒体自噬是指细胞通过自噬的机制选择性地清除线粒体的过程。通过该途径,细胞可降解并清除受损或功能障碍的线粒体,以维持细胞内线粒体质量和数量的平衡,从而维持细胞稳态。在生理状态及应激状态下,多种因子可调控心肌细胞线粒体自噬,进而发挥保护心肌细胞的作用。本文就线粒体自噬及其调控机制以及其在心肌保护中的作用做一综述。     

综述: 细胞自噬的研究方法

细胞自噬的研究是目前生物医学领域热点之一,广泛参与各种生理和病理过程．目前普遍采用的自噬检测方法包括电镜、免疫荧光、蛋白质印迹等方法检测自噬体及其标志蛋白．研究的深入对自噬的检测方法也提出了更高的要求,自噬功能障碍包括自噬体形成和降解障碍,因此,准确全面地评估自噬不仅包括自噬体的检测,还包括动态观察整个自噬性降解的过程是否顺畅(即自噬潮分析)．另外,通过药物或基因干预技术来人为地调控自噬以观察其在体内体外模型中的作用也是自噬分析的重要内容．需要注意的是,任何一种方法单独应用均不能作为自噬的依据,对任何方法得到的结果进行解释时必须慎重,特别是不能将自噬体的增多减少或自噬相关蛋白表达的高低等同于自噬的增强或减弱．     

氧化应激与阿尔茨海默病的病理关系及干预措施

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，其病因复杂。活性氧(reactive oxygen species, ROS)是生理代谢的副产物，机体中有多个ROS来源，异常水平的ROS会破坏抗氧化系统并产生氧化应激现象。越来越多的证据表明，氧化应激可能是认知老化和诱发AD的关键因素之一。本文综述了机体中氧化应激的来源，并分析了氧化应激对自噬功能、β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)、Tau蛋白、突触功能障碍以及风险基因ApoE ε4的影响，探讨了针对氧化损伤的干预措施，为AD的发病机制研究和潜在治疗策略提供参考。     

运动调控衰老骨骼肌UPRmt和线粒体自噬互作的机制

衰老性肌萎缩中的线粒体功能障碍与线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,UPRmt)和线粒体自噬构成的线粒体质量控制(mitochondrial quality control, MQC)的损伤密切相关。线粒体质量控制是线粒体维持内环境稳态的保护机制，其中UPRmt和线粒体自噬分别负责受损线粒体的修复和清除。UPRmt应对未折叠蛋白应激，维持线粒体和细胞蛋白质稳态，延长寿命并调节代谢重构，而线粒体自噬选择性地去除受损严重的线粒体，两者共同维护线粒体稳态。本文总结UPRmt与线粒体自噬的互作、衰老骨骼肌UPRmt与线粒体自噬的变化和运动逆转衰老骨骼肌UPRmt和线粒体自噬的机制，重点总结运动源的活性氧(reactive oxygen species, ROS)调控UPRmt与线粒体自噬互作的信号通路研究进展，并为衰老性肌萎缩进程中线粒体质量控制的维持提供参考。     

综述:细胞自噬的调控机制及其在老年性痴呆发生发展中的作用

细胞自噬是生物体内一种用于清除功能异常的细胞器、错误折叠的蛋白质、被氧化的脂类等有害大分子物质的重要途径．它的机制从低等生物酵母到高等的哺乳动物都高度保守,对维持正常的生命活动至关重要．错误折叠的蛋白质若不能被有效清除,就会造成积聚,致使神经细胞功能丧失乃至死亡,这是神经退行性疾病包括老年性痴呆(Alzheimer's disease, AD)的主要原因．本文回顾了近年来关于细胞自噬及其与老年性痴呆关系的研究进展,主要内容包括以下几点：自噬参与Aβ的产生和清除;γ分泌酶中的Presenilin 1在自噬底物降解中的作用;Tau蛋白调控自噬体转运、融合;老年性痴呆早期自噬对细胞的保护;细胞中感应营养和能量的两个关键蛋白mTOR和AMPK调控自噬及其对老年性痴呆的潜在影响机制．