膜转运蛋白ABCA1的结构与功能

膜转运蛋白ABCA1可以将包括胆固醇、磷脂在内的多种物质由细胞内转运至胞外,发挥抗动脉硬化的功能,它的突变可以导致严重的HDL缺乏综合征。该就ABCA1的结构与功能关系,作用机制,调控等方面做一简要介绍。     

LXR和ABCA1对体内胆固醇代谢的调节作用

肝外组织胆固醇返回肝脏,在肝脏通过生成胆汁酸排出,这一过程称为胆固醇逆转运。研究表明LXRs在维持体内胆固醇平衡方面起着感受器作用,通过关键靶基因转录的控制来调节胆固醇分解、储存、吸收和转运。LXR和RXR激动剂可上调巨噬细胞三磷酸腺苷结合盒转运体A1和G1(ABCAl,ABCGl)的表达,导致细胞内胆固醇流出。以LXR作为靶点的药物将为治疗高胆固醇血症和抗As提供新的希望。     

膜转运蛋白ABCA1与2型糖尿病

胰岛β细胞机能失调是2型糖尿病发病机理的关键所在,而细胞内胆固醇积聚是2型糖尿病β细胞机能失调的发生机制.胆固醇转运体———三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ABCA1)缺乏,导致胰岛内胆固醇增加及胰岛素分泌受损,这表明胆固醇流出受损导致β细胞发生功能障碍.     

ABCA1与NPC1在细胞内胆固醇转运中的作用

腺苷三磷酸结合盒转运蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1）是血浆高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）颗粒形成之初的限速步骤。ABCA1通过膜泡运输脂质至细胞表面的HDL载脂蛋白的作用机制尚未完全阐明。C型尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease type C,NPC）主要由NPC1基因突变引起,NPC1蛋白能促进胆固醇和其他脂质从晚期胞内体/溶酶体流入其他细胞结构。ABCA1和NPC1相互作用保持细胞内脂质平衡,与Tangier病和N C P病等病理过程密切相关。     

清道夫受体-BI和ABCA1在细胞内胆固醇流出中的作用

清道夫受体-BI(SR—BI)和腺三磷结合盒转运体A1(ABCA1)在血浆脂蛋白的生成和代谢以及维持细胞内胆固醇平衡中起着重要的作用。清道夫受体-BI既介导细胞内游离胆固醇(FC)流出也介导细胞外FC流入。ABCA1促进细胞内FC和磷脂流出,也促进apoA—Ⅰ的酯化和新生HDL的生成。     

ABCA1在动脉粥样硬化发生与发展中的作用

腺苷三磷酸结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1 ,ABCA1)是一种整合膜蛋白,它以ATP为能源,促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出,在胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的起始步骤中起重要作用,被称作RCT守门人。核受体PPARs、LXRs和FXR对ABCA1蛋白的表达具有调控作用。人体50种组织中存在有ABCA1 mRNA,在胰、肝、肺、肾上腺和胎儿组织中ABCAl表达水平最高,ABCAl功能障碍将导致巨噬细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞,继而漫润血管壁,促进As的发生发展。     

转运蛋白ABCG1/4 和ABCA1对脑胆固醇的调节作用

脑是富含胆固醇的器官,机体大约有25%的胆固醇集中在脑组织中.ATP结合盒超家族转运蛋白对脑组织中胆固醇的膜外转运和动态平衡起着重要的调节作用.研究发现,ATP结合盒超家族转运蛋白亚体ABCG1、ABCG4和ABCA1在成体脑组织中存在不同程度的表达,一种或多种亚体的缺失可以导致神经退行性病变.然而,ATP结合盒超家族转运蛋白亚体对脑发育过程中脑胆固醇动态变化的调节缺乏相关性的报道.在本研究中,从低胆固醇饮食喂养的C57BL/6J小鼠中获取出生后不同发育时期的脑组织,对ABCG1、ABCG4和ABCA1的mRNA与蛋白质表达水平进行测定,并对脑组织和血清中ATP结合盒超家族转运蛋白的表达水平与胆固醇水平的相关性进行研究.同时,使用ABCG1、ABCG4单一基因敲除鼠和ABCG1、ABCG4双基因敲除鼠,研究ATP结合盒超家族转运蛋白对与胆固醇合成的相关基因表达的影响以及对脑组织胆固醇代谢的调节作用.结果发现,ABCG1、ABCG4和ABCA1在机体多个器官中均有表达,但ABCG1和ABCG4在小鼠脑组织中表达量最高.在脑组织发育过程中,ABCG1和ABCG4mRNA水平呈现明显的表达时效性,小鼠于出生后42天达到峰值,而ABCA1 mRNA的表达水平无明显变化.血清和脑组织中中酯化型胆固醇水平呈双高峰分布,也于出生后42天达到最高.基因敲除鼠模型显示,单一敲除ABCG1或者ABCG4基因对脑组织胆固醇水平无明显影响,而ABCG1和ABCG4基因的同时缺失导致脑胆固醇水平显著升高,并明显降低胆固醇合成相关基因的表达水平.本研究表明,在脑发育成熟过程中,ATP结合盒超家族转运蛋白亚体ABCG1和ABCG4,而非ABCA1,以调节脑胆固醇的膜外转运;ABCG1和ABCG4互补调控脑胆固醇的动态平衡.     

胆固醇流出调节蛋白与胆固醇逆向转运

高密度脂蛋白（ＨＤＬ）能从外周细胞摄取我余胆固醇并运输至肝脏排出,防止其在血管壁沉积。外周细胞内胆固醇流向ＨＤＬ的机制一直是人们积极探索但尚未弄清的问题。新近发表在《Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ》上的三篇论文在这个环节上取得了重大突破,他们通过对Ｔａｎｇｉｅｒ病的研究,发现由ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇ－ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １基因编码的胆固醇流出调节蛋白（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ－     

ABCA1介导胆固醇外流及抗炎的信号通路研究进展

ABCA1抗动脉粥样硬化的作用主要通过以下两种途径:介导细胞内胆固醇流出和抑制炎症。载脂蛋白与ABCA1的相互作用可激活多个信号通路,包括JAK2/STAT3、蛋白激酶A(PKA)、Rho家族G蛋白CDC42和蛋白激酶C(PKC)等信号通路。ABCA1通过修饰细胞膜脂筏或直接激活信号通路而介导脂质流出和发挥抗炎功能。对这些信号通路的认识,能为动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗靶点。     

胆固醇与阿尔茨海默病（译文）

胆固醇与心血管病的关系已众所周知,但胆固醇在阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)中的作用,还未引起人们的重视.最近Marx在2001年10月26日<科学>(Science vol 294,508)上发表了一篇简单的综述,从细胞、动物实验到临床,用降胆固醇药他丁类(statins)观察了胆固醇与β淀粉样肽(?-amyloid peptide,A?)多肽形成的关系,证实高胆固醇是AD的危险因素.     

载脂蛋白A-Ⅰ通过PKA信号途径影响ABCA1的表达与功能

以THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞为研究对象,观察载脂蛋白A-Ⅰ与三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)的相互作用,并探讨它们相互作用的机制,以便了解载脂蛋白A-Ⅰ和ABCA1在动脉粥样硬化发生发展中的作用.THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞经各种因素处理后,采用油红“O”染色,观察细胞内的脂滴,运用液体闪烁计数器检测细胞内胆固醇流出,高效液相色谱分析细胞内总胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯含量,用逆转录-聚合酶链反应和蛋白质印迹分析法分别检测ABCA1 mRNA与ABCA1蛋白质的水平.实验结果显示,载脂蛋白A-Ⅰ和腺苷酸环化酶激动剂Forskolin(FRK)引起THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞总胆固醇、游离胆固醇与胆固醇酯减少,而腺苷酸环化酶抑制剂SQ-22536引起THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞总胆固醇、游离胆固醇与胆固醇酯增加.载脂蛋白A-Ⅰ引起THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1蛋白质水平和细胞内胆固醇流出增加.FRK引起THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1蛋白质水平和细胞内胆固醇流出呈时间和浓度依赖性增加.SQ-22536引起THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1蛋白质水平和细胞内胆固醇流出减少.结果提示,载脂蛋白A-Ⅰ可提高THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1蛋白质水平,增加细胞内胆固醇流出,降低细胞内胆固醇聚积.其机制可能是通过PKA信号途经使细胞ABCA1蛋白质水平增加.     

ABCA1基因多态性与冠心病相关性研究

为了探讨ATP-Binding Cassette Transporter 1（ABCA1）基因R219K多态在中国汉族人群中的分布及其与冠心病（coronary heart disease,CHD）的关系,采用PCR-RFLP方法,对396例CHD患者和417名正常人ABCA1基因R219K多态位点进行分析。结果表明,对照组R219K多态K等位基因及KK基因型的频率（0.465、0.228）较CHD组（0.381、0.162） 显著为高（P＜0.05）;根据发病年龄分组,早发CHD组K等位基因及KK基因型频率（0.34、0.111）明显低于晚发CHD组（0.419、0.205）和对照组（P＜0.05）,而在对照组和晚发CHD组间无此频率差异显著性（P＞0.05）;KK基因型患者血浆甘油三酯（TG）水平较RR基因型显著降低（P＜0.05）;不同基因型患者间血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平差异无显著性（P＞0.05）。提示 ABCA1基因R219K多态与CHD存在相关性;KK基因型可能具有对抗动脉粥样硬化的作用,但这种作用不伴有血浆HDL-C水平的改变。     

ABCA1的胞内运输及功能研究新进展

三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)具有介导细胞内脂质流出,维持细胞脂质稳态的功能．新生的ABCA1必须经过胞内运输和各种化学修饰等过程,最终成为具有功能的成熟转运体,才能行使其转运脂质的功能,因此,ABCA1在胞内的运输过程和正确质膜定位对其介导胆固醇流出的功能至关重要．目前ABCA1相关研究主要集中于脂质转运方面,并提出各种胆固醇流出机制的模型,如通道转运模型、蘑菇状突起模型和胞吞-胞吐转运模型等．最近研究显示,ABCA1还具有调节质膜脂筏结构、参与免疫和炎症调节等新功能．本文主要针对ABCA1的胞内运输过程以及各种功能做一综述,以期为动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗靶点和途径．     

ABCA1结构对胆固醇流出的影响

正三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)作为介导细胞内脂质流出,维持细胞脂质代谢平衡的重要跨膜蛋白,对动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的防治具有重要意义[1].近日,清华大学结构生物学高精尖创新中心的颜宁教授与龚欣博士组成的研究团队(Cell,2017,169:1228-1239)采用冷冻电子显微镜技术,经过重组人全长ABCA1蛋白制备、透射电子显微     

急性期应答与胆固醇逆向转运

胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)是促进外周胆固醇从细胞内流出,然后转运到肝脏进行代谢的过程,是机体抗动脉粥样硬化相关疾病的重要机制。研究表明,感染、炎症及创伤等诱导的急性期应答(acute phase response,APR)影响高密度脂蛋白的结构和功能,抑制细胞内胆固醇流出、血浆胆固醇转运及肝脏胆固醇代谢和排泌等环节,因此抑制体内RCT。APR短期抑制RCT有利于机体抗感染和组织损伤,然而,APR对RCT的进一步抑制将促进外周组织胆固醇蓄积及代谢紊乱,可能是多种感染免疫性疾病、代谢性疾病与动脉粥样硬化呈正相关的关键因素。本文就APR调节机体RCT的最新研究进展作一综述。     

植物ABC和MATE转运蛋白与次生代谢物跨膜转运

植物产生大量的次生代谢物,不但对植物自身适应性具有极其重要的作用,而且有着巨大的实用价值。次生代谢物的跨膜转运是植物次生代谢工程研究的一个新兴领域。ABC（ATP-binding cassette）和MATE（multidrug and toxin extrusion）转运蛋白与生物体内多种物质的跨膜转运有关,在植物次生代谢物的运输过程中均发挥着重要作用。文章主要综述了ABC和MATE转运蛋白在植物次生代谢物跨膜转运中的研究进展。     

结核分枝杆菌ABC转运蛋白与物质的跨膜转运

结核分枝杆菌作为一种胞内寄生菌,主要存在于巨噬细胞吞噬体内,并且通过与宿主细胞竞争摄取营养物质、主动排出有毒物质来维持生存。因此,参与上述过程的ABC转运蛋白在结核分枝杆菌的致病中发挥着举足轻重的作用。已有报道结核分枝杆菌基因组编码了38个ABC转运蛋白。这类蛋白质有着广泛的底物结合谱,参与了无机离子、糖类、氨基酸、寡肽、药物等多种物质的跨膜转运。本文将对结核分枝杆菌编码的ABC转运蛋白超家族中的不同成员及其底物特异性、转运机制以及与毒力的关系的研究进展进行综述。     

ABCA1和PPARγ与糖尿病动脉粥样硬化关系的研究

目的：研究ATP结合盒转运体A1（ABCA1）在多种糖尿病特有因素刺激下在巨噬细胞中的表达,以及PPARγ激动剂干预后其表达的变化,探讨ABCA1及PPARγ在糖尿病大血管并发症发展中的作用机制。从而为研究糖尿病大血管并发症的发生机制及防治提供一定的理论依据。方法：以巨噬细胞为研究对象,体外模拟糖尿病状态,分别以高葡萄糖、高胰岛素和糖基化终末产物刺激巨噬细胞,检测细胞中ABCA1表达的变化;以PPARγ激动剂预处理巨噬细胞后,再以上述因素刺激细胞,分别检测巨噬细胞中ABCA1的表达并比较。结果：高葡萄糖、高胰岛素和糖基化终末产物（AGE）可作为独立因素,导致细胞中ABCA1表达减少（P〈0.05）。PPARγ激动剂预处理后,ABCA1表达量增加（P〈0.05）。结论：糖尿病状态下,一些糖尿病特有的刺激因素如：高葡萄糖、高胰岛素和糖基化终末产物等作为独立因素使ABCA1表达减少,可能是糖尿病患者动脉粥样硬化发生率较非糖尿病人群增高的原因。PPARγ激动剂干预后,糖尿病状态下ABCA1的表达增加,这提示我们应用PPARγ激动剂可能延缓糖尿病患者动脉硬化进展。     

生长激素/胰岛素样生长因子1与阿尔茨海默病

生长激素／胰岛素样生长因子-1（GH／IGF-1）轴的合成、分泌、调节及生物学活性与阿尔茨海默病（AD）有密切关系。生长激素（GH）的合成和分泌受生长激素释放激素（GHRH）正向调节。GH／IGF-1轴活性下降导致一系列生理功能变化。GH／IGF-1缺乏可引起衰老及神经退行性变（AD）而导致认知功能的下降,相应激素的补给可以抑制或逆转这种认知障碍。越来越多的证据表明：GH／IGF-1参与AD型痴呆病理过程,对AD有很好的治疗应用前景。本文就生长激素／胰岛素样生长因子1在AD发病中的机理和药理学研究做一综述。     

ABCA1调控与动脉粥样硬化

ATP结合盒转运体A1(ABCA1)在细胞内胆固醇流出中起着重要作用,增加它的表达可促进细胞内胆固醇流出,降低动脉粥样硬化风险.ABCA1的表达受到多种因素的调控,包括肝X受体、过氧化物酶体增殖物激活受体、钙蛋白酶抑制剂和miRNA等.本文主要综述ABCA1的表达与调控,以及它对动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的影响,...