EZH2在卵巢癌中的研究进展

果蝇zeste基因增强子人类同源2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)是近年来肿瘤领域研究的热门靶点基因,其在卵巢恶性肿瘤中表达增高,与卵巢癌的发生发展及预后密切相关。EZH2作为一种重要的负性表观遗传调控蛋白,可通过催化组蛋白3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)和调控新型钙黏蛋白分子CD13等影响卵巢细胞的增殖、迁移和侵袭,对EZH2的深入研究将为治疗卵巢恶性肿瘤提供新的分子靶点。本文就该领域的最新研究进展作一简要综述。     

组蛋白甲基酶EZH2的研究进展

EZH2(enhancer of zeste homolog 2)作为重要的表观遗传修饰物,是PcG(Polycomb group)蛋白家族的重要成员之一,在调控基因表达的过程中起关键作用。EZH2主要对组蛋白H3K27进行甲基化,从而沉默下游基因。它在细胞增殖、分化及肿瘤形成方面都有重要作用。特别是近年来的研究表明,EZH2与很多恶性肿瘤的转移和侵略有关。随着对其研究的深入,EZH2将有望在新药作用靶点及疾病治疗方面发挥作用。     

超声处理对PRC2相关蛋白染色质免疫共沉淀测序结果的影响

超声处理是染色质免疫共沉淀(Chromatin immunoprecipitation,Ch IP)实验过程中染色质片段化的重要手段之一。选用多梳抑制复合物2 (Polycomb repressive complex 2,PRC2)相关蛋白组蛋白甲基转移酶EZH2及其催化产物H3K27me3为代表,研究不同分子量大小的蛋白在不同超声处理时间下对染色质免疫共沉淀测序(Chromatin immunoprecipitation sequencing,Ch IP-seq)实验的影响,结果表明在启动子区或非启动子区,不同超声时间下小分子量组蛋白H3K27me3结合位点的注释基因均无明显差异,说明超声时间对组蛋白Ch IP-seq数据影响不大。与组蛋白不同,超声时间从10 min延长至20 min后启动子区EZH2新增结合位点的注释基因能够显著聚类在与肌动蛋白丝组装等相关通路上。超声20min相比10min,非启动子区EZH2新增基因的GO(Gene ontology)聚类通路要远多于丢失基因,且超声30 min相比20 min,非启动子区丢失基因的GO聚类通路要远多于新增基因,这些通路大多与RNA聚合酶Ⅱ(RNApolymeraseⅡ,RNAPII)、器官发育、细胞形态发生相关。这表明超声时间不足或过长均会导致EZH2的基因组定位信息的不全。另外,超声主要影响启动子区中的PRC2非结合区域及二价启动子区域的EZH2结合位点,还影响非启动子区中PRC2结合区域、PRC2不结合区域以及活化态增强子区域的EZH2结合位点。综上,建议对大分子量的染色质修饰相关蛋白优化超声处理时间,使形成的染色质片段聚集在100–500 bp可获得比较全面的基因组信息。对小分子量的组蛋白来说,超声时间对Ch IP-seq结果影响不大。     

组蛋白变体H3.3 L27M突变与胶质瘤发生

组蛋白变体在基因表达等基本细胞过程中发挥重要调节功能。人类有5种H3变体,分别为H3.1、 H3.2、H3.3、着丝粒特异性CENP-A和睾丸特异性H3t。人H3.3有H3F3A和H3F3B两个基因编码。采用DNA全基因组测序的方法在儿童高级别胶质瘤如恶性胶质瘤（GBM）和弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）鉴定出高频的H3F3A突变。超过70%DIPG和30%GBM携带H3.3 K27M氨基酸错义突变（27位赖氨酸被甲硫氨酸代替）。H3.3 K27M通过与组蛋白H3K27甲基转移酶EZH2亚基相互作用而抑制多梳抑制复合物2（PRC2）活性并全面减少H3K27me3含量。因此H3.3 K27M突变重塑了表观修饰状态和基因表达模式,从而驱动肿瘤发生。K27M突变可作为分子标志物以更好区分儿童胶质瘤亚型,还可作为特异、敏感的预后标志物。通过抑制组蛋白去甲基化酶如JMJD3活性而增加H3K27甲基化可作为K27M突变胶质瘤治疗的有效策略。本文综述了组蛋白变体H3.3 K27M在胶质瘤中的突变模式、分子机制和临床应用。     

EZH2在消化系统肿瘤发生发展中的作用

消化系统肿瘤是一类由多因素和多基因异常引发的恶性肿瘤,相关基因的异常表观遗传调控与其发生和发展密切相关。果蝇zeste基因增强子人类同源物(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)是多梳蛋白抑制复合体2(polycomb repressive complex2,PRC 2)的核心亚基,也是一种重要的负性表观遗传调控蛋白质,它通过催化组蛋白H3K 27位点的甲基化而使肿瘤抑制基因表达沉默。近年来研究发现,EZH2在消化系统肿瘤组织和细胞中高表达,并与肿瘤的增殖、侵袭和转移显著性正相关,可独立用作肿瘤患者不良预后指标。对EZH2与消化系统肿瘤相互关系的深入研究,将对这类肿瘤的治疗提供新的分子靶点和新的途径。     

EZH2:调节癌症发展的多重表观遗传因子

果蝇zeste基因增强子的人类同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)是表观遗传调控因子多梳抑制复合体2(polycomb repressive complex 2,PRC2)的催化亚基,可催化组蛋白H3第27位的赖氨酸三甲基化并沉默靶基因转录,调控癌症进展及干细胞干性维持等多种生命活动。多项研究证明,EZH2不仅具有经典的PRC2依赖的转录抑制作用,还可通过非PRC2依赖的方式激活靶基因转录,亦或通过其激活性或失活性的突变调节下游靶基因的活性。目前,已在多种癌细胞中检测到了EZH2的过表达或突变,并且其变化与癌症的恶性程度密切相关。因此,靶向EZH2及其介导的信号通路的研究将成为一个全新的癌症基因治疗的方向。     

组蛋白甲基化修饰与早期胚胎发育及相关疾病的研究进展

早期胚胎发育受到表观遗传的多重级联调控.组蛋白修饰是表观遗传调控的重要组成部分,组蛋白翻译后修饰通过影响组蛋白与DNA结合的紧密程度,调控染色质状态与基因表达,参与了胚胎发育及相关疾病发生的过程.在早期胚胎发育过程中,组蛋白甲基化修饰H3K4me3, H3K27me3与H3K9me3通过协调染色质的开放与关闭参与调控发育相关基因的表达,沉默逆转录转座子以及参与经典与非经典的印记调控.早期胚胎阶段作为表观遗传重编程的关键时间窗口,在此阶段组蛋白修饰酶的表达与组蛋白修饰容易受到不良环境的影响,导致胚胎期及子代多种疾病的发生.本文详细地对组蛋白H3K4me3, H3K27me3, H3K9me3修饰在早期胚胎发育与疾病发生中的作用与功能进行了综述,为今后表观遗传学在早期胚胎发育相关疾病的干预治疗提供理论基础.     

MER-ERK信号通路调控H3K27me3甲基化酶和去甲基化酶基因表达的研究

在人的某些癌症细胞中,组蛋白H3K27me3甲基化酶EZH2基因存在过表达的现象,很多研究已经证明,这可能是受MEK ERK信号通路调控的.为了确定这种调控模式在小鼠细胞系中是否同样存在,以及MEK ERK信号通路是否同时调控H3K27me3甲基化酶EZH1基因和去甲基化酶UTX、JMJD3基因的表达,用RT PCR和Western印迹方法检测不同浓度的MEK ERK抑制剂U0126（0、10、20、40 μmol/L）对C2C12、C127、NIH3T3三种小鼠细胞系处理后,EZH1、EZH2基因和UTX、JMJD3基因表达变化.结果显示：MEK-ERK抑制剂处理后,3种细胞中EZH1和EZH2基因的表达与对照相比都有不同程度的降低,其中EZH2基因表达变化在C2C12、NIH3T3两种细胞达到显著水平(P<0.05). H3K27me3去甲基化酶UTX、JMJD3基因在3种细胞中表达均有升高,JMJD3升高达到显著水平（P<0.05).因此,在小鼠细胞系MEK ERK信号通路可能参与调控EZH2、JMJD3基因的表达,但对EZH1、UTX基因的表达调控作用不明显.
关键词MEK ERK信号通路;     

致病疫霉组蛋白H2A变异体序列与表达

在真核生物中,DNA缠绕在组蛋白上形成核小体,一个组蛋白分子包括H2A、H2B、H3和H4各2个核心组蛋白亚基。在这4种核心组蛋白中,H2A富含多样化,且在细胞的生物途径中起重要作用的变异体,因此,H2A家族一直是研究热点。致病疫霉是重要的病原菌也是研究卵菌的模式物种之一,目前关于卵菌表观遗传的研究还未见报道。本研究针对致病疫霉组蛋白H2A变异体,利用基因组信息和基因芯片数据,通过序列比对、系统发育分析以及基因表达水平检测,发现在致病疫霉基因组中存在组蛋白H2A变异体H2A.X.1、H2A.X.2和H2A.Z,它们在不同生长发育阶段和侵染过程呈现特异的表达谱。研究结果为进一步研究致病疫霉表观遗传机制奠定了基础。     

EZH2与肿瘤的研究进展

EZH2作为甲基化转移酶,通过催化组蛋白H3K27三甲基化,介导基因表达沉默。EZH2作为PRC2复合物的核心成分,广泛参与细胞分化、维持干细胞多能性、在肿瘤发生过程中发挥重要作用。EZH2在多种肿瘤细胞中高表达,其表达水平与肿瘤病人的预后具有相关性。作为潜在的抗肿瘤治疗靶点,EZH2的表达调控及其EZH2抑制剂的研发已经得到深入研究。本文综述了近年来有关EZH2与肿瘤防治研究的新进展。     

植物组蛋白赖氨酸甲基化建立过程及其遗传性研究进展

表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA,组蛋白甲基化作为组蛋白修饰中的一种重要修饰,在植物体的发育和环境适应中发挥着重要作用。组蛋白甲基化主要发生在赖氨酸残基上,同时根据不同的赖氨酸位点和每个赖氨酸位点甲基化程度的不同,形成了不同的赖氨酸甲基化修饰。根据对基因的不同功能,通常将组蛋白赖氨酸甲基化修饰分为2大类:(1)能够促进基因表达的,如H3K4me3和H3K36me3;(2)能够抑制基因表达的,如H3K9me2和H3K27me3。不同的组蛋白赖氨酸甲基化去甲基化过程需要相应的阅读(reader)、书写(writer)和擦除(eraser)3种蛋白。同时,组蛋白赖氨酸甲基化的遗传性质目前还不是很清楚。综述了植物中组蛋白赖氨酸甲基化建立与去除过程,以及对组蛋白赖氨酸甲基化可遗传性的探讨。     

组蛋白赖氨酸甲基化:转录调控的重要机制

组蛋白赖氨酸甲基化是表观遗传调控的重要机制之一。组蛋白H3的K4、K9、K27、K36、K79和H4的K20均可被特定的赖氨酸甲基转移酶甲基化。人类、果蝇、酿酒酵母和裂殖酵母中已鉴定出多种赖氨酸甲基转移酶,并作了生化和遗传学研究,以确定其潜在的生物功能。H3K4、H3K36和H3K79甲基化参与基因转录激活,而H3K9、H3K27和H4K20的甲基化则抑制基因转录。此外X染色体失活也与特定赖氨酸的甲基化相关。组蛋白各位点赖氨酸的甲基化参与生长、发育和病变。最后,文章评述了"组蛋白密码"假说,指出了目前的研究方向,并探讨了表观遗传机制与获得性遗传的关系。     

组蛋白甲基转移酶G9a在表观遗传调控中的作用

组蛋白赖氨酸甲基化在表观遗传调控中起着关键作用。组蛋白甲基转移酶G9a(又称作常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2,EHMT2))含经典的SET结构域,是常染色质主要的甲基转移酶之一,可以甲基化组蛋白H3K9、H3K27和H1bK26等。此外,G9a也可以直接甲基化一些非组蛋白,并与DNA甲基化密切相关。G9a功能紊乱可以导致胚胎发育异常、免疫系统及神经系统发育障碍、甚至癌症的发生发展。     

组蛋白变异体H2A.Z的研究进展

H2A.Z是组蛋白H2A的变异体之一,是高度保守的组蛋白变异体,参与保护常染色体,防止形成异染色质;并且与转录调节、抗沉默、沉默和基因组稳定性有关。组蛋白变异体H2A.Z可能与染色体形成独立的结构域,从而调节染色质结构功能。但是,H2A.Z对染色体结构功能的作用机制还不是很清楚。组蛋白变异体H2A.Z和它的表观遗传修饰对染色体动态结构和功能起重要的作用。该文将对组蛋白变异体H2A.Z进行综述。     

组蛋白去甲基化酶JMJD3研究进展

组蛋白甲基化状态是有不同类型的甲基转移酶和去甲基化酶来控制的。H3K27me2/3可以由多梳家族蛋白(如甲基转移酶EZH2)控制形成,其去甲基化后可以催化基因表达。目前共鉴定出JMJD3和UTX两种H3K27me3的去甲基化酶。大量研究发现,JMJD3可以促进细胞分化和衰老,参与调控肿瘤发生与发展。综述了JMJD3在胚胎发育及肿瘤发生、发展中的作用及其调节机制,并对其在肿瘤诊断和治疗方面的应用前景进行展望,旨为今后的研究工作奠定理论基础。     

组蛋白H3K27去甲基化酶与肿瘤发生

组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传学修饰,在基因表达调节方面发挥着重要的作用.组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）是一种抑制性组蛋白标记,可被去甲基化酶UTX和JMJD3催化而移去甲基.UTX和JMJD3通过激活HOX基因而参与细胞分化和多能细胞抑制过程.在多种肿瘤中检测到UTX和JMJD3突变或表达下降,同时多种基因启动子区H3K27me3含量增多.UTX和JMJD3均被看作肿瘤抑制基因,其中UTX调节了RB依赖的细胞命运控制,而JMJD3通过激活INK4b-ARF-INK4a位点而参与了癌基因诱导的衰老.组蛋白H3K27去甲基化酶与肿瘤发生的研究使我们对癌症发展过程有了更好的理解,同时也为癌症诊断和治疗提供了新靶点.     

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D调控H9c2细胞中HIF-1α/VEGF通路（英文）

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D (histone-lysine N-methyltransferase 2D, KMT2D)作为主要的组蛋白3第4位赖氨酸(H3K4)甲基转移酶,在调控胚胎发育、组织分化、代谢和肿瘤抑制方面发挥重要作用。在小鼠体内,敲除Kmt2d会导致严重的心脏发育缺陷最终造成胚胎期死亡。低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α)作为调节细胞应对低氧的关键转录因子,能够调控多种下游基因转录。有相关研究揭示,表观遗传调控者能够调节HIF-1α的稳定性和活性。同样,作为表观遗传调控者的组蛋白甲基转移酶KMT2D是否参与低氧条件下HIF-1α对下游基因的调控,目前仍未知。在本研究中,观察在Kmt2d正常或缺乏的情况下,心肌细胞H9c2对低氧环境的应答反应。结果显示,与常氧条件相比,低氧状态下HIF-1α、组蛋白乙酰化酶P300、KMT2D及其介导的H3K4一甲基化(H3K4 mono-methylation, H3K4me1)的蛋白质水平增加(P0.05);HIF-1α下游基因血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, Vegf)的mRNA表达水平明显上调(P0.01)。染色质免疫共沉淀实验(chromatin immunoprecipitation assay, ChIP-qPCR)检测结果显示,H3K4me1和组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化(histone 3 lysine 27 acetylation, H3K27ac)在Vegf基因启动子区域的结合丰度明显增加(P0.05)。低氧条件下沉默Kmt2d之后,H3K4me1蛋白水平和Vegf的mRNA表达下降(P0.05)。本研究表明,低氧条件下KMT2D参与调控HIF-1α和下游基因Vegf的表达。     

组蛋白赖氨酸去甲基化酶在肿瘤中的作用

在肿瘤发生过程中,组蛋白赖氨酸去甲基化酶(LSD1)的表达失调是一个重要标志。LSD1能够于组蛋白H3的N端与H3K4me2/1和H3K9me2/1相互作用,并使其去甲基化,从而调控多种不同的生理过程。同时,LSD1表达水平变化还与多种基因如p53、DNMT1和EZH2等的表达水平相关联,在胚胎发育、细胞分化和肿瘤增殖转移过程中起重要作用。     

植物胚乳发育的表观遗传学调控

被子植物的种子发育从双受精开始, 产生二倍体的胚和三倍体的胚乳。在种子发育和萌发过程中, 胚乳向胚组织提供营养物质, 因此胚乳对胚和种子的正常生长发育至关重要。开花植物发生基因组印迹的主要器官是胚乳。印迹基因的表达受表观遗传学机制的调控, 包括DNA甲基化和组蛋白H3K27甲基化修饰以及依赖于PolIV的siRNAs (p4-siRNAs)调控。基因组印迹的表观遗传学调控对胚乳的正常发育和种子育性具有不可或缺的重要作用。最新研究显示, 胚乳的整个基因组DNA甲基化水平降低, 而且去甲基化作用可能源于雌配子体的中央细胞。该文综述了种子发育的表观遗传学调控机制, 包括基因组印迹机制以及胚乳基因组DNA甲基化变化研究的最新进展。     

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D调控H9c2细胞中HIF-1α/VEGF通路

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D (histone-lysine N-methyltransferase 2D, KMT2D) 作为主要的组蛋白3第4位赖氨酸 (H3K4) 甲基转移酶,在调控胚胎发育、组织分化、代谢和肿瘤抑制方面发挥重要作用。在小鼠体内,敲除Kmt2d会导致严重的心脏发育缺陷最终造成胚胎期死亡。低氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α) 作为调节细胞应对低氧的关键转录因子,能够调控多种下游基因转录。有相关研究揭示,表观遗传调控者能够调节HIF-1α的稳定性和活性。同样,作为表观遗传调控者的组蛋白甲基转移酶KMT2D是否参与低氧条件下HIF-1α对下游基因的调控,目前仍未知。在本研究中,观察在Kmt2d正常或缺乏的情况下,心肌细胞H9c2对低氧环境的应答反应。结果显示,与常氧条件相比,低氧状态下HIF-1α、组蛋白乙酰化酶P300、KMT2D及其介导的H3K4一甲基化 (H3K4 mono-methylation, H3K4me1)的蛋白质水平增加 (P<0.05);HIF-1α下游基因血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, Vegf) 的mRNA表达水平明显上调 (P<0.01)。染色质免疫共沉淀实验 (chromatin immunoprecipitation assay, ChIP-qPCR) 检测结果显示,H3K4me1和组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化 (histone 3 lysine 27 acetylation, H3K27ac) 在Vegf基因启动子区域的结合丰度明显增加 (P<0.05)。低氧条件下沉默Kmt2d之后,H3K4me1蛋白水平和Vegf的mRNA表达下降 (P<0.05)。本研究表明,低氧条件下KMT2D参与调控HIF-1α和下游基因Vegf的表达。