内质网应激及其在糖尿病肾病中的作用机制

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病最常见的微血管并发症,是导致终末期肾脏疾病（end-stage renal disease,ESRD）的继发性肾脏疾病的主要病因之一。多种因素如缺氧、氧化应激、病毒感染、遗传突变等,可导致内质网内稳态失衡,大量未折叠蛋白和错误折叠引起蛋白堆积,即形成内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS),从而激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)介导的三条经典的细胞适应性应答通路以恢复内质网稳态和细胞活性。但如果刺激过强或持续存在,便会启动细胞凋亡信号通路。大量研究表明ERS与DN的发生发展相关,并参与不同类型肾细胞损伤的过程,因此ERS作为治疗DN的有效靶点具有很重要的研究前景,调控ERS可为DN的治疗提供新的理论支持。从ERS相关信号通路及其在DN中的作用和新进展领域作一综述,以期为DN的治疗研究提供参考。     

内质网应激偶联炎症反应与慢性病发病机制

内质网是合成细胞内分泌蛋白和膜蛋白并进行蛋白折叠的主要细胞器。新近研究证明,当内质网蛋白质合成与折叠的负担增加、非折叠或错误折叠蛋白质堆积,可激活内质网的几组特定信号转导通路,将这些应激信号传递到细胞浆和细胞核,引起未/错误折叠蛋白反应。这对维持细胞动态平衡和生物体的发育具有重要意义。更为重要的是,未/错误折叠蛋白反应能够与细胞内炎症反应信号转导通路偶联,是非感染性致病原引发炎症反应的主要原因。因此,内质网应激-未/错误折叠蛋白反应-炎症反应在特定的细胞发生偶联是许多炎症疾病的发病机制。本文综述该领域的研究进展,并介绍了内质网应激信号和炎症反应偶联参与一些慢性病发病的分子细胞机制。这些研究不仅加深人们对这些慢性病发病机制的了解,也有助于对调节内质网应激-炎症反应的药物的研发。     

参苓白术散联合针刺对溃疡性结肠炎大鼠内质网应激、炎症反应的作用机制

摘要 目的：探讨参苓白术散联合针刺对溃疡性结肠炎大鼠内质网应激、炎症反应的作用机制。方法：采用三硝基苯磺酸的方法构建溃疡性结肠炎大鼠模型。给予大鼠参苓白术散联合针刺干预。采用ELISA法检测大鼠病变结肠的炎症反应和氧化应激水平;采用肉眼观察各组结肠组织形态学评分;采用Western blot 检测大鼠内质网应激相关蛋白的表达。结果：与空白组相比,模型组、针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组大鼠体质量更低（P＜0.05）;与模型组相比,针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组溃疡指数评分和大鼠体质量更低（P＜0.05）,且参苓白术散组联合针刺组明显低于针刺组和参苓白术散组;与空白组相比,模型组、针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组ROS、GSH-Px、MDA更高（P＜0.05）;与模型组相比,针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组ROS、GSH-Px、MDA更低（P＜0.05）,且参苓白术散组联合针刺组明显低于针刺组和参苓白术散组;与空白组相比,模型组、针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组TNF-α、IL-1β、IL-18更高（P＜0.05）;与模型组相比,针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组TNF-α、IL-1β、IL-18更低（P＜0.05）,且参苓白术散组联合针刺组低于针刺组和参苓白术散组;与空白组相比,模型组、针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组GRP78、p-PERK、p-eIF2α更高（P＜0.05）;与模型组相比,针刺组、参苓白术散、参苓白术散组联合针刺组GRP78、p-PERK、p-eIF2α更低（P＜0.05）,且参苓白术散组联合针刺组明显低于针刺组和参苓白术散组。结论：参苓白术散组联合针刺可有效抑制溃疡性结肠炎大鼠内质网应激,进而抑制炎症反应和氧化应激反应,并促进溃疡性结肠炎大鼠病变病情转归。     

内质网应激与糖尿病动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是糖尿病常见的并发症,80%的糖尿病患者死于动脉粥样硬化。近年来内质网应激在糖尿病动脉粥样硬化发生、发展过程中的作用受到了广泛关注。本文就内质网应激及其在糖尿病促发动脉粥样硬化中的作用机制作一概述。     

内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用

内质网应激和自噬是维持细胞内环境稳态的重要方式。研究表明,糖尿病肾病中多种刺激因素可以导致内质网应激和自噬的激活,这两者之间存在复杂的交互作用,可能在糖尿病肾病进展中发挥重要作用。一般情况下,轻微刺激使内质网应激与自噬适度激活协同发挥对肾脏细胞的保护作用。当刺激因素不能被有效缓解时,内质网应激与自噬之间的交互作用由协调保护性,变为失衡破坏性,进一步推动糖尿病肾病病程进展,这可能是糖尿病肾病未来治疗的新靶点。本文主要针对近年来内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用机制及研究进展做一综述。     

内质网应激及其特有凋亡途径Caspase-12与糖尿病大鼠肾组织固有细胞凋亡之间的关系

目的：检测内质网应激（ERS）标志蛋白在糖尿病大鼠肾组织的表达及其与细胞凋亡之间的关系。方法：单侧肾切除大鼠腹腔注射链脲佐菌素诱发糖尿病,于8周应用免疫组织化学检测GRP78、Caspase-12、PCNA的表达与定位,TUNEL染色检测细胞凋亡部位,流式细胞术检测细胞凋亡程度,并对GRP78、Caspase-12表达水平进行半定量分析,同时观察尿蛋白、BUN、尿肌酐等反应肾功能的相关指标。结果：建模8周,糖尿病组大鼠较对照组肾小球、肾小管凋亡细胞数明显增多,GRP78、Caspase-12表达显著增强。PCNA表达与对照组无明显差异。结论：糖尿病肾损害过程中,ERS被诱导并可能通过激活其特有的凋亡途径Caspase-12引起肾脏细胞过多丢失在糖尿病肾病的发病机制中起重要作用。     

辛伐他汀对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其可能机制

目的：观察辛伐他汀对糖尿病大鼠肾脏损伤的保护作用并探讨其可能的分子机制。方法：24只SD大鼠随机分为正常对照（NC,n=8）组和糖尿病造模组（n=16）。糖尿病造模组大鼠采用55 mg/kg链脲佐菌素（STZ）单次腹腔注射的方法建立糖尿病大鼠模型。造模成功后,糖尿病模型大鼠随机分为糖尿病（DM）组和糖尿病+辛伐他汀（DM+Sim）组。DM+Sim组大鼠每天给予辛伐他汀40 mg/kg灌胃,1次/日,连续4周。采用组织病理学方法观察肾脏的形态学改变和间质纤维化;采用分子生物学方法检测肾脏组织中内质网应激、炎性因子的表达以及细胞凋亡。结果：①与NC组相比,DM组可见肾小球和肾小管间质有明显的病理学改变,胶原纤维明显红染,呈不均匀分布;DM+Sim组形态学以及纤维化有明显改善。②DM组大鼠肾组织GRP78、p-IRE1α、NF-κB p65、MCP-1表达均高于NC组（P<0.05）,DM+Sim组GRP78、p-IRE1α、NF-κB p65、MCP-1表达较DM组均下降（P<0.05）。③TUNEL法检测,NC组肾小球及肾小管存在少量凋亡的细胞,DM组肾小球及肾小管存在大量凋亡的细胞（P<0.01）;与DM组比较,DM+Sim组凋亡的细胞明显减少（P<0.01）。结论：给予糖尿病大鼠辛伐他汀后,肾脏形态学以及纤维化明显改善,细胞凋亡明显减少。其对糖尿病肾脏的保护作用与抑制内质网应激和NF-κB炎症信号通路及减少肾脏细胞的凋亡有关。     

内质网应激在肾脏疾病进展中的作用

内质网应激是机体对有害刺激的一种自身应答机制,细胞是存活还是死亡取决于刺激信号的强弱,适宜的内质网应激可保护细胞免受各种刺激的损害作用,而过强或过长时间的内质网应激使保护机制不能与损伤抗衡则扰乱内质网稳态,诱导细胞凋亡发生。内质网应激作为多种应激过程的共同通路,与多种肾脏疾病的进展密切相关,例如:肾小球疾病、肾小管间质损伤、肾缺血再灌注损伤、糖尿病肾病等。本文就内质网应激在肾脏疾病进展中作用的研究进展作一综述。     

疱疹病毒与内质网应激

内质网是分泌型蛋白和膜蛋白折叠及翻译后修饰的主要场所.病毒感染所引起的宿主细胞内环境的改变可使细胞或病毒的未折叠和/或错误折叠蛋白在内质网中大量聚集,使内质网处于生理功能紊乱的应激状态.为了缓解这种应激压力,细胞会启动未折叠蛋白反应(UPR),并通过一系列分子的信号转导维持内质网稳态;同时病毒也会通过对UPR的精密调控...     

炎症-内质网应激-肠道菌群在胰岛素抵抗发病中的作用

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是肥胖导致的代谢综合征的典型表现,因其作用器官广泛和作用机制复杂成为糖尿病等代谢性疾病治疗中的一大难题。胰岛素抵抗涉及多个代谢器官、多种细胞因子和多条信号转导通路的交互作用,呈现出极其复杂的作用网络。目前认为,炎症、内质网应激和肠道菌群失调是引起胰岛素抵抗的最主要的三大机制。本文将综述胰岛素抵抗的三大病理机制,并探讨三者之间的关联性。     

冠状病毒感染与内质网应激研究进展

内质网（Endoplasmic reticulum,ER）是真核细胞细胞器的重要组成部分,主要负责蛋白质合成和翻译后修饰等过程,还参与调控了钙离子储存和脂类合成,具有重要生理功能。冠状病毒感染细胞后,在复制其遗传信息的同时也在合成大量病毒蛋白,造成未折叠/错误折叠蛋白堆积,进而增加内质网工作负担,诱发内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERS）,激活未折叠蛋白反应（Unfolded protein response,UPR）,引起一系列信号级联反应,如诱导细胞凋亡等,进而影响病毒复制。本文就冠状病毒感染与ERS及UPR信号通路的研究进展做一综述,为新型抗冠状病毒药物的研发提供新视角。     

内质网应激及线粒体功能障碍在糖尿病血管内皮损伤中作用的研究进展

血管内皮损伤是糖尿病血管并发症的起始环节,涉及多种机制,氧化应激被认为其中关键的环节,但补充外源性抗氧化剂的治疗目前仍存在争议。内质网及线粒体是参与细胞内活性氧生成的关键细胞器,探讨内质网应激、线粒体功能障碍及氧化应激之间的相互关系可能对于阐明糖尿病相关血管内皮功能障碍的发病机制有重要的意义。本文综述了近年关于内质网及线粒体功能障碍在糖尿病相关血管并发症中的研究进展并分析了二者的相互作用在氧化应激中的重要作用。     

内质网应激与心血管疾病关系的研究进展

内质网是蛋白质折叠、转录后修饰和转运的重要细胞器,对维持细胞稳态具有重要作用。多种内外环境刺激能够引起内质网内错误折叠或未折叠蛋白的积累,即形成内质网应激。内质网应激激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),进而启动一系列下游信号以维持内质网稳态。但持续或过度的内质网应激激活的UPR最终导致细胞凋亡和疾病。近年来,大量研究证据表明,内质网应激参与多种心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的发生和发展,包括缺血性心脏病、糖尿病性心肌病、心力衰竭、动脉粥样硬化、血管钙化、高血压和主动脉瘤等,是治疗多种CVD的重要靶点。本文就内质网应激激活UPR在多种常见CVD中的调控机制以及内质网应激与CVD关系的研究进展作一简要综述。     

针刺对大鼠运动性骨骼肌损伤内质网应激的干预作用及机制

目的: 观察针刺对大鼠运动性骨骼肌损伤内质网功能酶SERCA、PDI、内质网应激标志蛋白GRP78和PERK通路的影响,探讨针刺防治运动性骨骼肌损伤的内质网途径作用机制。方法: 8周龄雄性SD大鼠随机分为空白对照组(C组,n=6)、单纯运动组(E组,n=30)、针刺对照组(A组,n=30)和运动针刺组(EA组,n=30)。其中,E组和EA组通过一次离心运动建立运动性骨骼肌损伤模型,EA组在运动后即刻于大鼠小腿跟腱上0.5 cm施以针刺干预,A组在同期施以针刺干预。各组根据运动和针刺干预后不同取材时间点分为0 h/12 h/24 h/48 h/72 h亚组(n=6),在对应时相取比目鱼肌进行指标测试。透射电镜观察肌纤维超微机构;ELISA法测定Ca²⁺-ATP酶(SERCA)和蛋白二硫键异构酶(PDI)含量;Western blot检测内质网应激标志蛋白GRP78及p-PERK、p-eIF2α表达。结果: 与C组比较,A组指标各时相均无显著差异(P＞0.05),E组肌纤维超微结构出现不同损伤,SERCA含量0 h至48 h均显著降低(P＜0.05),PDI含量0 h显著升高(P＜0.05),GRP78表达0 h至72 h均显著升高(P＜ 0.05),p-PERK表达0 h至24 h显著升高(P＜0.05), p-eIF2α表达与p-PERK一致;与E组对应时相比较,EA组肌纤维超微结构明显改善,SERCA含量48 h和72 h显著升高(P＜0.05),PDI含量0 h至72 h均显著升高(P＜0.05),GRP78表达0 h至72 h均显著降低(P＜0.05),p-PERK和p-eIF2α表达12 h和24 h显著降低(P＜0.05)。结论: 针刺可有效改善一次大负荷离心运动后导致的运动性骨骼肌损伤并缓解内质网应激,其机制可能与上调蛋白二硫键异构酶PDI以及抑制内质网应激PERK通路有关。     

Klotho对CsA慢性肾毒性大鼠肾脏内质网应激相关凋亡的影响

24只雄性SD(Sprague dawley)大鼠在低盐饮食的基础上,随机分为3组:对照组、模型组、治疗组。模型组给予环孢素A(Cyclosporin A,Cs A)30 mg/kg/d腹腔注射共28 d建立慢性肾毒性大鼠模型;治疗组在给予等量Cs A的基础上腹腔注射给予重组可溶性Klotho蛋白(0.02 mg/kg/d腹腔注射,隔日一次)。28 d后处死大鼠,收集肾组织标本;行Masson染色观察肾脏病理损害;TUNEL(Td T-mediated d UTP nick end labeling)染色观察细胞凋亡情况;Western-blot检测肾组织内质网应激标志物兔抗葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein78,GRP78)及CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(pro-apoptotic protein CCAAT/enhancer binding protein homologous protein,CHOP)的表达情况。分析发现,模型组大鼠肾脏病理损害明显加重,肾小管上皮细胞大量凋亡,GRP78及CHOP表达显著上调,而Klotho治疗组大鼠肾脏病理损害明显减轻,细胞凋亡减少,GRP78及CHOP的表达明显降低。表明Klotho蛋白可通过抑制内质网应激诱导的凋亡缓解Cs A慢性肾毒性的发生。     

内质网应激与疾病

内质网是蛋白质合成与折叠、维持Ca²⁺动态平衡及合成脂类和固醇的场所。遗传或环境损伤引起内质网功能紊乱导致内质网应激,激活未折叠蛋白反应。未折叠蛋白反应是一种细胞自我保护性措施,但是内质网应激过强或持续时间过久可引起细胞凋亡。因此,内质网应激与众多人类疾病的发生发展密切相关。最近研究证明,癌症、炎症性疾病、代谢性疾病、骨质疏松症及神经退行性疾病等有内质网应激信号传递参与。然而内质网应激作为一个有效靶点参与各种疾病发挥作用的功能和机制仍然有待进一步研究。在近年来发表的文献基础上对内质网应激与疾病的关系,以及其可能的作用机制进行综述。     

BML-111 对糖尿病大鼠心肌炎症反应及细胞凋亡的影响

目的:探讨BML-111治疗对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡及炎症反应的影响。方法:33只雄性Wistar大鼠随机分为对照(Control)组、糖尿病(DM)组和BML-111组,每组各11只。Control组喂以普通饲料,而其它两组大鼠喂以高糖高脂饲料。饲养6周后,DM组及BML-111组大鼠分别腹腔注射链尿佐菌素30 mg/kg,并于1周后建立糖尿病模型。模型制备完成后12周,BML-111组大鼠每日腹腔注射BML-111 0.5 mg/kg,其它两组大鼠腹腔注射相同容量生理盐水。12周后,测定体重、甘油三酯(TC)、总胆固醇(TG)水平、空腹血糖,采用TUNEL法测定心肌细胞凋亡指数(AI),Western blot法测定IL-6、TNF-α蛋白表达水平,并使用试剂盒测定心肌SOD活性和MDA含量。结果:与Control组比较,DM组大鼠体重显著下降,TC、TG、空腹血糖水平明显升高(P0.05);与DM组比较,BML-111组大鼠体重增加,甘油三酯、总胆固醇、空腹血糖水平下降(P0.05)。与Control组比较,DM组大鼠心肌凋亡指数显著增加(P0.05);而与DM组比较,BML-111组大鼠心肌凋亡指数显著降低(P0.05)。与Control组比较,DM组大鼠心肌IL-6、TNF-α、p-NF-κB、p-p38MAPK蛋白表达水平及MDA含量明显增高(P0.05),而SOD活性降低(P0.05);与DM组比较,BML-111组大鼠心肌IL-6、TNF-α、p-NF-κB、p-p38MAPK蛋白表达水平及MDA含量较低(P0.05),而SOD活性增加(P0.05)。结论:BML-111可减轻糖尿病大鼠心肌炎症反应及细胞凋亡。     

内质网应激的细胞效应分子机制

内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERs）是内质网腔内错误折叠蛋白聚积的一种适应性反应,适度ERs通过激活未折叠蛋白反应起适应性的细胞保护作用,而过高和持久的ERs则通过诱导转录因子CHOP表达、激活caspase-12和c—Jun氨基末端激酶（JNK）等导致细胞凋亡。近年来,越来越多的研究提示内质网应激是神经退行性病变、2型糖尿病以及肥胖等疾病发生过程中的重要环节。对内质网应激的细胞效应分子机制进行综述。随着对ERs机制理解的深入,有可能会发现新的分子标志物或新的诊疗策略。     

内质网应激／未折叠蛋白反应与非酒精性脂肪性肝病

近年来,由于内质网应激／未折叠蛋白反应可影响物质代谢途径中的许多环节,故在非酒精性脂肪性肝病中起的作用越来越受到重视。现就内质网应激／未折叠蛋白反应在非酒精性脂肪性肝病中的作用和影响作一综述。     

内质网应激与肝脏胰岛素抵抗

肝脏是机体物质代谢的中心,也是胰岛素作用的重要靶器官。肝脏胰岛素抵抗会影响糖脂代谢,机体出现血糖升高、肝内脂质沉积等症状,从而进一步加重胰岛素抵抗,二者形成恶性循环。内质网是蛋白质合成、折叠、加工及其质量监控的重要场所,广泛分布于真核细胞中。当机体出现生理性应激(如蛋白质分泌量增加)或病理性应激(如内质网中存在大量无法正确折叠的突变蛋白质)时,会导致蛋白质折叠需求与内质网蛋白质折叠能力之间的不平衡,从而引起内质网应激。内质网应激与肝脏胰岛素抵抗密切相关。近年来,大量研究发现,内质网应激不仅能直接破坏胰岛素信号传导通路,还可以通过多种方式作用于靶组织进一步促进胰岛素抵抗(尤其在肝脏)。