川陈皮素改善衰老认知功能损伤的作用与机制

随着世界人口的老龄化,与年龄相关认知功能障碍的威胁越来越大.研究年龄相关认知功能损伤的发病机制及寻找有效的防治策略具有重要意义.我们之前的研究表明,衰老小鼠海马中S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(S-nitrosoglutathione reductase,GSNOR)显著升高,神经元特异性高表达GSNOR转基因小鼠在行为学检测中表现出认知功能障碍.然而,其分子机制仍不清楚.在本研究中发现,CREB信号通路在GSNOR高表达转基因小鼠及原代培养小鼠海马神经元中均被GSNOR下调.在Y迷宫中检测表明,连续7 d腹腔注射CREB激活剂川陈皮素,能改善GSNOR过表达小鼠的认知损伤.进一步通过恐惧箱实验及Y迷宫测试研究川陈皮素对自然衰老小鼠认知功能的作用,发现川陈皮素能显著提高自然衰老小鼠在Y迷宫测试中的正确选择率以及在恐惧箱中的冻结时间,表明川陈皮素能显著改善衰老相关的认知功能.同样,川陈皮素上调了CREB磷酸化以及PSD95和Glu R1的水平,表明CREB信号上调在改善自然衰老认知功能损伤中发挥了重要作用.本研究为衰老认知功能损伤机制及改善方法提供了新的依据,GSNOR转基因小鼠也可能成为一种新的认知功能损伤模型.     

川陈皮素通过RORα/SOST信号通路改善自然衰老小鼠的骨流失

随着世界人口老龄化的加速,老年性骨质疏松症的发病率呈现出明显的上升趋势。衰老相关的骨质流失的机制研究对寻找有效的治疗骨质疏松药物具有重要意义。天然产物为治疗骨质疏松症药物的发现提供了丰富的来源。川陈皮素是柑橘属植物果实中含量最丰富的黄酮类成分之一,具有多种生物活性。在本研究中我们以20个月自然衰老小鼠为模型,连续15天腹腔注射给予川陈皮素,Micro-CT结果表明川陈皮素可以增加自然衰老小鼠骨体积分数和降低骨小梁分离度,改善自然衰老小鼠的骨微观结构,HE染色结果表明川陈皮素可增加骨小梁表面成骨细胞数量,川陈皮素处理小鼠血清中骨钙蛋白（Osteocalcin）水平显著增加。在细胞水平,川陈皮素处理小鼠前成骨细胞（MC3T3-E1）,Mki67水平显著增加,骨碱性磷酸酶水平和骨钙蛋白水平增加,茜素红染色明显增强,表明川陈皮素能促进MC3T3-E1细胞增殖、分化和矿化。进一步机制研究发现川陈皮素可直接激活视黄酸受体相关孤儿受体α（retinoic acid receptor-related orphan receptors, RORα),并以RORα依赖的方式下调骨硬化蛋白（Sclerostin, SOST）水平、上调骨钙蛋白水平,从而调节成骨细胞功能。本研究揭示了川陈皮素改善自然衰老相关骨流失的新功能和新机制,为川陈皮素这一天然产物在自然衰老骨质疏松方面应用提供了新的依据。     

海马神经元敲低MCU改善阿尔茨海默病小鼠学习记忆功能障碍

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种严重威胁老年人健康的神经退行性疾病,目前为止仍然缺乏有效的治疗方法。最新研究表明,线粒体功能紊乱是AD发展的直接原因。线粒体钙离子单向转运体(mitochondrial calcium uniporter,MCU)位于线粒体内膜,是线粒体Ca2+摄取的主要通道。MCU表达异常可引起线粒体钙稳态失衡,最终导致线粒体功能紊乱。本研究旨在明确敲低MCU对AD海马神经元和模型小鼠学习记忆功能的影响。以慢病毒和腺相关病毒为载体转染sh RNA,分别干扰海马神经元(HT22细胞)和淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)/早老素1 (presenilin 1, PS1)/tau AD转基因小鼠海马MCU表达,用MTS法检测HT22细胞活性,用Y迷宫和Morris水迷宫实验检测APP/PS1/tau转基因小鼠学习记忆功能障碍的变化。结果显示,MCU低表达可以逆转β淀粉样蛋白1-42 (amyloid beta protein 1-42, Aβ1-42)或冈田酸(okadaic acid, OA)...     

锁阳乙酸乙酯提取物改善慢性应激小鼠认知功能障碍的神经保护机制

本实验以去卵巢后慢性应激模型,探究锁阳乙酸乙酯提取物(ECS)改善慢性应激小鼠认知功能障碍的神经保护机制。采用Morris水迷宫检测小鼠空间学习记忆能力,Western Blot检测海马组织突触蛋白中突触囊泡蛋白(synaptophysin,Syn)和突触后致密物(Postsynaptic density protein 95,PSD-95)表达量,通过海马组织形态学改变进一步证明ECS的神经保护作用。Morris水迷宫结果显示雌鼠锁阳乙酸乙酯组穿越平台次数增加(P0.01)。Western Blot结果显示,ECS可增加Syn(P0.05)与PSD-95(P0.05)蛋白表达量。HE染色结果显示ECS可减轻海马神经元损伤,改善海马CA1区锥体细胞形态。结果表明ECS能够增加去势后慢性应激小鼠突触蛋白中Syn与PSD-95的表达量,保护海马神经元,改善慢性应激所致学习记忆障碍。     

芍药苷对巨细胞病毒感染小鼠脑组织损伤及海马神经元细胞凋亡的影响

海马组织在学习、记忆中发挥着重要作用,而且海马组织对巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)感染非常敏感,会使海马组织中的神经元大量丢失,神经元细胞发生凋亡.芍药苷可以减轻小鼠炎性脑损伤,其可能与提高机体抗氧化能力、清除体内自由基有关,但是芍药苷在CMV感染小鼠中研究甚少.为探讨芍药苷对CMV感染小鼠脑组织损伤及海马神经元细胞凋亡的影响,本研究将新生昆明小鼠随机分为4组:对照组、小鼠巨细胞病毒组(MCMV组)、芍药苷低剂量组(Pae-L组)和芍药苷高剂量组(Pae-H组),后三组通过腹腔注射MCMV病毒悬液建立模型,之后对照组和MCMV组经腹腔注射生理盐水,Pae-L组经腹腔注射10 mg/kg芍药苷,Pae-H组经腹腔注射30 mg/kg芍药苷;荧光定量PCR检测各组小鼠脑组织中MCMV-DNA载量的变化;Morris水迷宫检测各组小鼠学习记忆功能指标的变化;蛋白质免疫印迹(Western Blot)检测各组小鼠脑组织中MMP-9的表达变化;NeuN免疫染色检测各组小鼠海马组织中NeuN阳性细胞的变化;TUNEL染色检测各组小鼠海马组织中神经元细胞凋亡的变化;Western Blot检测各组小鼠海马组织中Bax、Bcl-2蛋白表达的变化.结果显示,与对照组比较,MCMV组小鼠的逃避潜伏期明显增加,穿越平台次数明显减少,脑组织中MMP-9蛋白表达水平显著上调,海马组织中NeuN阳性细胞数目显著减少,海马组织中神经元细胞凋亡指数显著增加,海马组织中Bax蛋白表达水平显著上调,Bcl-2蛋白表达水平显著下调;与MCMV组比较,Pae-L组和Pae-H组小鼠脑组织中MCMV-DNA载量减少,逃避潜伏期减少,穿越平台次数增加,脑组织中MMP-9蛋白表达水平下调,海马组织中NeuN阳性细胞数目增加,海马组织中神经元细胞凋亡指数减少,海马组织中Bax蛋白表达水平下调,Bcl-2蛋白表达水平明显上调.本研究提示,芍药苷能够改善MCMV感染引起的脑损伤,减轻海马组织中神经元细胞的凋亡.     

阿里红多糖组分对APP/PS1双转基因模型小鼠海马区AKT/GSK3β/Tau/P-tau蛋白表达的影响

探究阿里红多糖组分(FOPS-a和FOPS-b)对阿尔茨海默症模型小鼠海马区AKT/GSK3β/Tau/P-tau蛋白表达的影响。实验选用64只3月龄雄性APP/PS1双转基因AD模型小鼠,随机分为模型组、多奈哌齐组(0.65 mg/kg)、阿里红多糖a组分(FOPS-a)与阿里红多糖b组分(FOPS-b)高、中、低(60、30、15 mg/kg),同月龄野生型C57BL/6J小鼠为正常组,每组8只,各组分别给与药物和生理盐水灌胃给药90天。6月龄时通过跳台、旷场实验检测小鼠行为学的变化,采用尼氏染色观察各组小鼠海马区神经元形态变化,应用RT-PCR法检测小鼠海马区AKT、GSK3β、Tau mRNA转录水平,Western-blot法检测AKT、GSK3β、Tau、P-tau蛋白的表达。结果发现阿里红多糖组分(FOPS-a和FOPS-b)均能明显改善小鼠学习与记忆功能并保护海马区神经元的损伤,上调AKT mRNA转录水平和蛋白表达,下调GSK3β、Tau mRNA转录水平和GSK3β、Tau、P-tau蛋白表达。研究表明阿里红多糖组分(FOPS-a和FOPS-b)通过减少海马区神经元纤维缠结从而保护神经元的损伤,发挥拮抗AD的作用。     

川续断皂苷Ⅵ对睡眠剥夺小鼠神经发生及认知功能的改善作用研究CSCD

本文旨在探讨川续断皂苷Ⅵ(asperosaponin Ⅵ,ASA Ⅵ)对睡眠剥夺小鼠认知功能的改善作用及相关机制。采用多平台水环境法对C57BL/6J小鼠进行睡眠剥夺,期间腹腔注射ASA Ⅵ进行干预,采用新物体识别实验及Morris水迷宫实验评估小鼠的认知功能,运用q-PCR、免疫组化、Western blotting分别检测小鼠海马区的炎症水平、神经发生及信号通路变化。结果显示:与对照组相比,模型组小鼠海马中的小胶质细胞呈激活状态,炎症因子的表达水平显著提高(P<0.05),新生神经元数量显著减少(P<0.05),并导致认知功能下降。ASA Ⅵ干预显著改善了睡眠剥夺小鼠的认知功能,抑制海马中促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6的表达(P<0.05),同时显著提高抗炎性细胞因子IL-4、IL-10和神经营养因子BDNF的表达水平(P<0.05)。ASA Ⅵ干预还显著提高了睡眠剥夺小鼠海马中的p-PI3K、PI3K、Akt蛋白表达水平及新生神经元数量(P<0.05)。PI3K/Akt抑制剂LY294002处理显著降低ASA Ⅵ的干预效果。结果表明,ASA Ⅵ可改善睡眠剥夺小鼠学习记忆能力,其机制与PI3K/Akt信号通路激活相关。因此,作为抗炎、神经保护药物,ASA Ⅵ具有潜在的开发前景。     

间歇性低氧预处理对创伤后应激障碍模型小鼠恐惧和焦虑行为的改善作用

间歇性低氧(intermittent hypoxia, IH)对高血压、心肌梗死、脑缺血以及抑郁症有一定预防和治疗作用,但IH对创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)的作用尚不清楚。本研究采用不可逃避足底电击联合场景再现制备PTSD小鼠模型,通过旷场测试、高架十字迷宫测试及条件性恐惧测试反映其恐惧和焦虑水平;通过Y迷宫测试反映其空间记忆能力;通过免疫组化染色检测海马、杏仁核和内侧前额叶皮层Fos阳性神经元的数量;采用Western blot方法检测海马、杏仁核和内侧前额叶皮层低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)蛋白表达水平。结果显示,IH与模型(电击)对高架十字迷宫测试中进入开放臂次数所占百分比、条件性恐惧测试中僵住时间和排便数量存在交互作用,IH能增加PTSD模型小鼠在高架十字迷宫中开放臂运动次数,减少条件性恐惧测试中僵住时间和排便数量。同时,IH预处理能减少PTSD模型小鼠海马、杏仁核和内侧前额叶皮层Fos阳性神经元的数量,增加这些脑组织中HIF-1α、VEGF和BDNF蛋白的表达水平。以上结果表明,IH预处理对PTSD模型小鼠恐惧和焦虑行为有改善作用,提示IH有可能成为预防PTSD的有效手段。     

慢性睡眠剥夺加重APP/PS1/tau小鼠学习记忆能力和病理损伤

睡眠在认知功能和情绪的调节过程中发挥重要作用。近年研究显示,睡眠障碍是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)重要的危险因素之一,但慢性睡眠剥夺对于AD模型小鼠认知功能的影响及其机制尚不明确。本研究采用改良多平台法对8月龄雄性APP/PS1/tau三转基因AD模型(3xTg-AD)小鼠和野生型(wild type, WT)小鼠(每组8只)进行连续21天、每天20 h的睡眠剥夺。睡眠剥夺结束后,采用旷场、高架十字迷宫、糖水偏好、物体识别、Y迷宫和条件恐惧记忆实验等多种行为学手段观察慢性睡眠剥夺对3xTg-AD小鼠的焦虑和抑郁样行为以及多种认知功能的影响,并通过免疫组织化学染色观察小鼠海马区β淀粉样蛋白(amyloidβprotein, Aβ)斑块沉积、神经原纤维缠结和小胶质细胞的活化程度。结果显示:(1)慢性睡眠剥夺未影响3xTg-AD小鼠的焦虑(P=0.539)和抑郁样行为(P=0.874);(2)慢性睡眠剥夺加重了3xTg-AD小鼠的识别记忆(P 0.001)、工作记忆(P=0.002)和条件恐惧记忆能力(P=0.039)损伤;(3)慢性睡眠剥夺增加了3xTg-AD小鼠海马区Aβ斑块的沉积(P 0.001)和小胶质细胞的过度活化(P 0.001),但并未导致tau蛋白异常磷酸化和神经原纤维缠结出现。以上结果表明,慢性睡眠剥夺加重了3xTg-AD小鼠的识别记忆、工作记忆和条件恐惧记忆能力损伤,且其损伤作用与3xTg-AD小鼠海马区Aβ斑块沉积增加和小胶质细胞过度活化密切相关。     

青蒿素经PI3K/Akt通路改善突触可塑性减轻糖尿病小鼠认知障碍

目的 本研究旨在阐明青蒿素对II型糖尿病（T2DM）小鼠认知功能障碍的改善作用及其机制。方法 C57BL/6J小鼠单次腹腔注射STZ（100 mg/kg）后联合高脂饲料喂养建立T2DM模型。T2DM小鼠随后腹腔注射青蒿素（40 mg/kg/d）或等体积溶剂。干预4周后，新物体识别、Y迷宫和Morris水迷宫实验检测小鼠的学习和记忆能力。蛋白质印迹法（Western blot）检测海马PI3K、Akt、磷酸化Akt、SYN和PSD-95蛋白的表达。透射电镜观察海马CA1区突触密度和突触超微结构改变。结果 与模型组相比，青蒿素干预组T2DM小鼠的认知功能显著改善，海马中PI3K和磷酸化Akt水平升高，SYN和PSD-95蛋白表达增加，CA1区神经元丢失减少。此外，青蒿素干预组小鼠CA1区的突触密度、PSD-95和突触界面曲率增加，突触间隙宽度减小。结论 青蒿素可能通过激活海马PI3K/Akt途径增强突触可塑性，从而减轻T2DM小鼠认知功能障碍；青蒿素有望成为治疗糖尿病性认知功能障碍的新型药物。     

年轻小鼠咀嚼刺激长期改变对焦虑和认知的影响

建立长期增加或减少年轻小鼠切牙的咀嚼刺激模型.通过形态学的观察,研究小鼠下颌骨和咬肌的变化以及大脑皮层和海马的厚度改变;通过行为学实验(旷场实验、高架十字迷宫、新异物体识别和Morris水迷宫实验)观察小鼠认知能力和焦虑情绪的变化;通过高效液相色谱(HPLC)检测小鼠皮层、海马中4种单胺类神经递质(去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT))的变化,以探讨小鼠焦虑情绪改变的机理;通过荧光实时定量PCR检测小鼠皮层和海马与认知紧密相关的4种基因(BDNF、Synapsin I、NR2B和CREB)的mRNA表达,以研究小鼠认知能力改变的机理.形态学结果显示:各组小鼠下颌骨和咬肌纤维的形态没有影响,各组小鼠皮层和海马的厚度也没有差异.行为学实验结果显示:咀嚼增加组小鼠焦虑倾向低于对照组和咀嚼减少组,各组小鼠短期记忆能力没有统计学差异,咀嚼增加组小鼠空间认知能力优于咀嚼减少组.高效液相色谱结果显示,咀嚼减少组小鼠与咀嚼增加组和对照组相比,去甲肾上腺素在皮层中明显升高(P<0.05).mRNA检测结果显示,咀嚼减少组小鼠4种与认知相关基因的表达量与咀嚼增加组相比都明显下调(P<0.05).上述结果提示,切牙咀嚼刺激的长期增加可以提高小鼠的自主运动能力,降低焦虑程度,提高空间认知能力,上调海马中认知相关基因的表达.切牙咀嚼刺激的长期减少,会降低小鼠的自主运动能力,下调认知相关的基因表达,增加大脑皮层中去甲肾上腺素的含量.     

多靶点抗AD bis-MEP-乙二酰胺杂合物ZLA抑制神经元型AChE活性及促智作用研究

目的:探究ZLA对神经元型AChE的抑制活性及其对中枢胆碱能神经功能障碍导致的学习记忆功能减退的改善作用。方法:通过体外实验观察ZLA对神经元型AChE活性的影响;通过ex vivo实验观察ZLA体内AChE抑制活性;利用Morris水迷宫行为学实验探讨ZLA对东莨菪碱诱发的小鼠学习记忆功能障碍的改善作用。结果:ZLA明显抑制人SH-SY5Y神经元细胞和小鼠海马神经元来源的AChE活性。另外,ZLA腹腔注射后以剂量依赖性方式抑制小鼠脑内AChE活性。Morris水迷宫实验结果显示,ZLA显著改善东莨菪碱引起的学习和记忆功能障碍。结论:ZLA能够抑制神经元型AChE活性并具有促智作用。     

内侧隔核注射淀粉样β蛋白损害大鼠的长时程增强和认知行为（英文）

胆碱能神经元的逐渐丢失和进行性认知功能障碍是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要特征。脑内胆碱能神经元集中分布的区域之一是基底前脑的内侧隔核(medial septum,MS),其发出投射纤维至海马。尽管AD患者和动物模型脑内淀粉样β蛋白(amyloidβprotein,Aβ)的神经毒性包括特异性损伤胆碱能神经系统的作用已被广泛报道,但仍不清楚聚集在MS的Aβ是否会影响海马突触可塑性,进而影响学习记忆行为。本研究采用Morris水迷宫、Y型迷宫和在体海马长时程增强(long-term potentiation,LTP)记录,观察了MS注射Aβ对大鼠海马LTP及认知行为的影响,同时还以能特异性损伤γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经元的海人藻酸(kainic acid,KA)作为对照,进行了效应比较。结果显示:(1)MS注射Aβ_(25–35),而非KA,明显损伤了大鼠在经典Morris水迷宫和对位水迷宫中的空间学习记忆能力;(2)MS注射Aβ_(25–35)和KA均损害了大鼠在Y迷宫中的新异环境探索能力;(3)MS注射Aβ_(25–35),而非KA,明显抑制了大鼠海马CA1区在体LTP;(4)Aβ_(25–35)和KA均未影响大鼠在行为学测试中的运动能力和电生理记录中的海马CA1区双脉冲易化(paired-pulse facilitation,PPF)。以上结果表明,MS注射Aβ能够损伤大鼠空间学习记忆能力、学习记忆灵活性和探索行为,并压抑海马LTP。结合以往研究,本研究提示:MS的胆碱能神经元及其海马投射可能是AD病程中受Aβ神经毒性作用损害的主要细胞和组织,选择性损伤MS中的胆碱能神经元会导致AD病程中的海马突触可塑性损伤和认知功能伤害。     

慢性槲皮素增强小鼠空间学习记忆

利用小鼠D-半乳糖衰老模型, 通过Morris水迷宫(MWM)等动物行为实验和小鼠皮层与海马组织还原型谷胱甘肽和羟自由基含量测定等生化指标实验, 对槲皮素延缓脑衰老作用和机制进行了研究. 实验结果表明, 槲皮素能提高D-半乳糖衰老模型小鼠的空间搜索学习和记忆能力, 这些作用与槲皮素改善衰老小鼠皮层和海马的功能、抑制氧化应激反应有关, 与增加还原型谷胱甘肽含量以减少羟自由基含量有关. 为充分利用槲皮素作为一种天然的抗衰老药物奠定了良好的实验基础.     

肉苁蓉苯乙醇苷对APP/PS1双转基因模型小鼠海马脑区β淀粉样蛋白表达的影响

为研究肉苁蓉苯乙醇苷对阿尔茨海默病模型小鼠海马β淀粉样蛋白表达的影响。实验选用6月龄APP/PS1双转基因AD模型小鼠60只,随机分为模型组、多奈哌齐组(0.65mg/kg)、肉苁蓉苯乙醇总苷剂量组(250,125,62.5mg/kg)、肉苁蓉毛蕊花糖苷组(125mg/kg),正常组为同窝非转基因小鼠10只,分别给予药物和蒸馏水灌胃3个月,于9月龄时通过Morris水迷宫法检测行为学改变,采用HE染色法观察小鼠脑部海马病变,采用免疫组化法和Western-blot法考察海马Aβ1-42和Aβ1-40蛋白表达。实验结果发现肉苁蓉苯乙醇苷明显改善小鼠学习与记忆能力和脑部海马神经元的损伤,减少Aβ1-42、Aβ1-40阳性细胞数,并下调蛋白表达。肉苁蓉苯乙醇苷通过下调小鼠海马脑区Aβ1-42、Aβ1-40蛋白表达,从而影响Aβ级联反应以保护神经元,发挥拮抗AD作用。本研究明确了苯乙醇苷是肉苁蓉发挥抗AD活性的主要药效物质基础,为后续将其开发为抗AD新药提供了理论支撑。     

突触素、神经肽Y(NPY)在糖尿病模型大鼠脑组织细胞中的表达研究

对突触素(synaptophysin)、神经肽Y(NPY)在链尿佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠额叶皮质和海马组织细胞中的表达进行研究,并利用UTHSCSA Image Tools 3.0进行图象分析,同时对其与学习记忆的关系进行探讨.选取成年Sprague-Dawley雄性大鼠20只,体重200-300g,随机分为两组.实验组用链尿佐菌素诱导产生糖尿病模型,并以血糖测定和尿糖水平测定进行筛选,另一组为空白对照组.继续饲养4周后,各组大鼠先进行Y型迷宫测试其学习记忆能力,然后取出脑组织,制做连续冰冻切片,对大脑额叶皮质和海马组织进行突触素、神经肽Y酶标免疫组织化学染色,观察这些蛋白在糖尿病大鼠和正常大鼠脑中表达的差异.结果发现糖尿病大鼠在Y型迷宫测试中,错误次数明显增多,糖尿病大鼠额叶皮质和海马神经元数目较正常对照组明显减少,神经细胞内突触素和神经肽Y的表达均较正常对照组明显下降.我们的研究显示突触素和神经肽Y在糖尿病大鼠大脑额叶皮质和海马组织内表达的减少可能与糖尿病组神经细胞突触数目及突触的可塑性下降、学习和记忆能力障碍有关.这可能是造成糖尿病性痴呆的一个因素.     

《中国应用生理学杂志》总目次2007年第23卷第1～4期

第1期低氧预适应对小鼠海马组织HIF-1与EPO低氧应答元件结合活性的影响…………………邵国周卫华高翠英等(1)鞘内注射U0126对吗啡戒断大鼠脊髓神经元磷酸化CREB表达的影响……………………刘海林曹君利戴培静等(5)地高辛抗血清阻断内洋地黄素对心肌缺血/再灌注损伤的影响………     

加兰他敏对间歇性低氧引起的认知损害的预防作用

目的：探究加兰他敏对间歇性低氧引起的认知损伤是否有保护作用,从而说明其对睡眠呼吸暂停综合症引起的认知损害是否有预防作用。方法：建立间歇低氧大鼠模型,行水迷宫试验检测行为功能变化,免疫组化检测海马神经元及胶质细胞数目的变化。结果：加兰他敏与间歇低氧模型纽相比,行水迷宫的平均逃避潜伏期缩短,游泳总距离减少;免疫组化的结果海马神经元的数目有所增加,胶质细胞的数目减少。结论：加兰他敏对间歇性低氧引起的认知损伤有明显的改善作用,可能与减少神经元的丢失及减少胶质细胞的再生有关。所以对于诊断了睡眠呼吸暂停综合征（ASA）的患者,如果同时合并其他痴呆的易感因素,可预防性应用加兰他敏.     

消痰化瘀利窍方对慢性间歇性低氧小鼠认知障碍的改善作用*

目的: 探讨消痰化瘀利窍方对慢性间歇性低氧小鼠认知障碍的改善作用。方法: 48只雄性C57小鼠随机分为4组(n=12),常氧对照组(Normoxia),慢性间歇性低氧组(CIH)、慢性间歇性低氧中药干预组(Formula+CIH)、中药对照组(Formula)。Normoxia和Formula组暴露于常氧环境,CIH与Formula+CIH组暴露于间歇性低氧环境(低氧舱中前1.5 min充入氮气使舱内氧浓度降至9%,后1.5 min充入氧气使氧浓度恢复至21%,3 min/循环,每天上舱8 h,共35 d)。其中,Formula +CIH与Formula组于每日灌胃中药水煎液灌胃(26.8 g/kg),同时CIH组与Normoxia组灌胃给予同体积生理盐水。实验在26～35 d连续应用水迷宫观测各组小鼠的学习和记忆能力,35 d造模结束后,首先进行Y-迷宫实验,麻醉后断头取脑,分离海马组织。应用尼氏染色和电镜观察海马神经元的形态学改变,通过Western blot检测海马神经元synapsin和PSD-95的表达水平。结果: 与Normoxia组相比,CIH组小鼠水迷宫和Y-迷宫的成绩显著下降(P＜0.01,P＜0.01),海马神经元尼氏小体的数量和突触后致密物质的厚度均减少,PSD-95蛋白表达下调(P＜0.01),而synapsin表达无明显改变。与CIH组小鼠比较,消痰化瘀利窍方干预可显著提高小鼠水迷宫和Y-迷宫的成绩(P＜0.01),增加海马神经元尼氏小体的数量和突触后致密物质的厚度,上调PSD-95蛋白表达水平(P＜0.01)。结论: 消痰化瘀利窍方可改善由CIH诱导的突触后致密区的结构和功能受损,进而对认知功能障碍起到保护作用。     

GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂改善阿尔茨海默病三转基因小鼠的认知行为

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种严重威胁人类健康的进行性神经退行性疾病,目前为止仍然缺乏有效的治疗方法。最新研究表明,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是AD发生的一个重要危险因素,T2DM的治疗药物对AD也显示出一定的神经保护效应。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)/胰高血糖素(glucagon,Gcg)三受体激动剂(Triagonist)是在GLP-1/Gcg双受体激动剂关键序列基础上,融入GIP部分氨基酸序列后,改造而成的一种新的、同等程度激活GLP-1/GIP/Gcg受体的单分子多肽。最近Triagonist已在啮齿类动物肥胖模型上被证实具有良好的控制血糖效应。本研究利用多种行为学手段首次观察了慢性腹腔注射Triagonist对三转AD(3xTg-AD)小鼠学习记忆认知行为的改善作用,并利用ELISA和Western blot技术探讨了可能的分子机制。结果显示,Triagonist慢性处理明显逆转了3xTg-AD小鼠的工作记忆损伤,Y迷宫自发交替实验正确率明显上升;Triagonist还改善了3xTg-AD小鼠的长时程空间学习记忆能力,使经典Morris水迷宫测试中的逃避潜伏期明显缩短、目标象限游泳时间延长、对位水迷宫再学习的可塑性增强。ELISA和Western blot实验结果显示,Triagonist上调了3xTg-AD小鼠海马内的cAMP、PKA和p-CREB水平。这些结果表明,GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂可以改善3xTg-AD小鼠的认知行为,c AMP/PKA/CREB信号通路的上调可能介导了其神经保护作用,提示GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂有望成为预防或治疗AD的一种新策略。