防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅰ.小鼠口服8種二硫銻五環化合物的實驗治療

用小白鼠试验8种二硫锑五环化合物,在同一毒性水平上比较对於日本血吸虫病的疗效。每种药物与饲料粉混匀喂饲健康小鼠14天,求出LD_(10)及LD_(50)。以这两个剂量,分别治疗病鼠(每鼠腹部皮肤感染40条尾蚴,5周後开始给药)14天,然後停药14天解剖,详细检查门静脉系统与肝内的余存虫。根据平均每鼠余存虫数,以吐酒石为标准,比较各药的疗效。结果发现Sb-1及Sb-19口服疗效较吐酒石为优。     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅱ.五種藥物對吐酒石毒性及療效的影響

本文叙述了5种药物(盐酸普鲁卡因、苯乙酸钠、aa′-二巯基己二酸钠、巯基丁二酸钠及硫代硫酸钠)对小白鼠腹腔注射吐酒石急性(注射1次,观察3天)及亚急性(注射14天,观察3天)中毒死亡的影响;并将其中有效解毒药分别和吐酒石混合後腹腔注射小鼠14天以治疗日本血吸虫病,然後停药14天解剖,根据平均每鼠余存虫数比较各药对於吐酒石疗效的影响。结果如下: (一)小白鼠腹腔注射吐酒石急性及亚急性LD_(50)分别为38及35毫克/千克/天。 (二)普鲁卡因、苯乙酸钠、aa′-二巯基己二酸钠及巯基丁二酸钠能使小鼠腹腔注射吐酒石急性及亚急性中毒死亡率明显地减低,而硫代硫酸钠则无效。 (三)普鲁卡因、苯乙酸钠、aa′-二巯基己二酸钠及巯基丁二酸钠4种解毒药并不减低吐酒石之疗效,其中普鲁卡因尚能提高吐酒石治疗日本血吸虫病之疗效。     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅵ.二巯基丁二酸鈉及葡萄糖2,3-二巯基丙基甙對吐酒石的解毒作用

(一) 小白鼠腹腔注射一次BAL-glucoside及二巯基丁二酸鈉之LD_(50)分别為5660及2730毫克/千克。 (二) 小鼠腹腔注射吐酒石後立即皮下注射BAL、BAL-glucoside或二巯基丁二酸鈉均能明顯地減低吐酒石的毒性。BAL(40毫克/千克)、BAL-glucoside(2500毫克/千克)及二巯基丁二酸鈉(1500毫克/千克)分别提高吐酒石的LD_(50)從31至52、85及491毫克/千克。其中二巯基丁二酸鈉的解毒效果遠比以往文獻報告之任何解毒劑為佳。 (三) 家兔靜脈注射吐酒石致死量(20毫克/千克)後8小時内注射BAL、BAL-glucoside或二巯基丁二酸鈉,能保護家兔不死,或延長其生存時間。 (四) BAL,BAL-glucoside及二巯基丁二酸鈉均减低吐酒石治療小鼠日本血吸蟲病的療效。其中以二巯基丁二酸鈉的作用最為明顯,能使吐酒石完全失效。     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅴ.普魯卡因和吐酒石的合併治療

(一) 普魯卡因(70毫克/千克/天)和吐酒石混合腹腔注射小白鼠14天,能減低吐酒石之毒性,使吐酒石LD_(50)從35升至今5毫克/千克/天。 (二) 這個解毒效能主要是由於普魯卡因本身,不是由於其水解產物(對氨基苯甲酸及二乙胺代乙醇)。 (三)在豚鼠身上,普魯卡因對急性吐酒石中毒死亡無保護作用。 (四)對感染日本血吸蟲病免,普魯卡因(10毫克/千克/天)和吐酒石混合靜脈注射14天,能增加吐酒石之療效,而單獨注射普魯卡因並無療效。     

“E.605”对白鼠毒性的试验

1.小白鼠吞食“E.605”後的中毒症状为:痉挛、呕吐、流泪、不成次地排便,最後痉挛加剧,突然间尾竖直作惊慌状,爬行数秒钟,而倒伏气绝。 2.小白鼠吞食“E.605”致死50%剂量介於10—20毫克/千克。雌雄两性或不同体重的小白鼠对“E.605”的忍受力,未见有显明的差别。 3.小白鼠吞食“E.605”後,中毒死亡距各鼠最後一次吞食药剂的时间:吞食5毫克/千克/每日剂量的,为7小时,吞食10毫克/千克/每日,1毫克/千克/每日递增,或2毫克/千克/每日递增3种剂量的,平均各约为2小时,最快的仅为16分钟,最慢的不超过11小时。 4.小白鼠连日吞食“等剂量”的“E.605”,如吞食剂量远较各该鼠的一次吞食的致死剂量为小时,未见有因连日剂量积累而致中毒死亡的趋势,但个别对药剂忍受力小的鼠只在吞食“E.605”的剂量已接近於各该鼠的一次吞食致死剂量时,也能在再一次或多次接受一定量的“E.605”,而遭致中毒死亡。这点似可以解释为鼠体内胆硷酯酶受抑制後的恢复速度赶不上继续给药的被抑制量的缘故。小白鼠每日吞食的“E.605”剂量如果是逐日递增的,则在某一日或连续几日内的剂量已经增加到接近或达到各该鼠的致死剂量时,便中毒死亡。各该鼠中毒致死前的最後一次所吞食的“E.605”剂量,起了重要的致毒作用。     

防治血吸蟲病藥物的研究 Ⅳ.小鼠腹腔注射12種新藥的實驗治療

用小白鼠腹腔注射6種磺胺類脯酸化合物及其衍生物、3種硫銻類環狀化合物、2种锡剂及1種汞剂。先測定各藥之LD_(10)、LD_(50)或最小致死量,然後用以治疗血吸蟲病鼠。每鼠感染40條尾蚴,5週後開始治療,給藥14天,停藥14天,然後解剖。平均每鼠餘存蟲數作为療效比較的主要標準。結果發現的療效較吐酒石为佳。     

防治血吸蟲病药物的研究 ⅪⅤ.Sb-11对猴子血吸蟲病的实验治疗

(一) 12只正常猴子平均呼吸頻率为46次/分,心跳为227次/分,收縮壓/舒張壓为155/12s毫米汞柱,體溫为39.0℃。平均紅血球5.3百萬/立方毫米,白血球15.7千/立方毫米,其中淋巴球50.8％,嗜中性45.0％,單核球2.0％,嗜酸性1.6％及嗜鹼性0.6％。 (二) Sb-11(H_2O_3Sb-SCH_2COONa)是5價之(月弟)酸鹽。猴子靜脈每天10毫克/千克,共3週或6週,無咳嗽、噁心嘔吐及食量減少等毒性反應,且對呼吸,血壓、心電圖、體溫及血球數等也無顯著影響。 (三) 5猴各感染日本血吸蟲尾蚴300條,其中2猴不给藥作對照,3猴自感染後第43天開始治療,劑量10毫克/千克/天,療程3週,停藥4週後解剖。對照组2猴各餘存蟲81與138條;治療組8猴分別餘存蟲0,1與13條,蟲體萎縮,所以療效非常顯著。 (四) Sb-11毒性低,對猴子能產生耐藥性,療程延長至6週亦無毒性表現。所以我們建議,臨床上吐酒石短程療法禁忌的病人,可試用Sb-11。     

防治血吸虫病藥物的研究 KVI.Sb-58的实驗治疗和毒牲

Sb-58是二巯基丁二酸纳和Sb_2O_3:作用生成的水溶性硫醇锑(三价)化合物,本文试验其疗效和毒性,并比铰4种二巯基药物对Sb-58的解毒作用(一)感染日本血吸虫病的家兎静脉或肌肉注射Sb-58二周均有非常明显的疗效;总剂量在350毫克千克以上时,全部病兎治愈(无虫)。用于肌肉注射3天疗法时,总剂量(120毫克/千克)远较长程治疗为小,但仍获满意的疗效,其疗效不亚于吐酒石。这些病兎经Sb-58治疗后,血清BSP存留率此不治疗对照粗均有显著下降,显示肝机能有明显的改善。(二)麻醉狗一次静脉注射30毫克/千克后,对呼吸、血压和心电图无明显影响。不麻醉狗肌肉注射50毫克/千克后无任何反应。中毒剂量(一次150—200毫克/干克)则引起呕吐、食少、心电图S-T(Ⅱ_Ⅲ)压低、T波平坦、血压下降、呼吸抑制,最后死亡。一只猴子肌肉注射3天(总剂量90毫克/千克),无局部或全身不良反应,血压、肝机能(BSP存留率)、葡萄糖耐量和心电图均无显著影响。(三)小鼠皮下注射二巯基丁二酸鈉或унитиол能使腹腔注射Sb-58急性中毒的死亡率明显减低,而注射BAL或BAL-glucoside则无效。     

日本血吸虫转氨酶的研究

用纸上层析法测定了日本血吸虫匀浆对22种氨基酸与α-酮戊二酸的转氨作用,当用丙氨酸、精氨酸及天门冬氨酸作底物时,可明显地测出谷氨酸的生成。日本血吸虫的谷氨酸-两酮酸转氨酶(谷丙酶)及谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(谷草酶)的活力经用比色法多次测定,所得结果波动不大,雌雄合抱虫活力的平均值(微克分子/毫克氮量/60分)谷丙酶为20.1,谷草酶为16.9。在雌雄虫分别测定中,雌虫的酶活力较高。二种酶的最适pH均为7.2—7.5,底物最适浓度α-酮戊二酸为0.02M,DL-丙氨酸及DL-天门冬氨酸同为0.2-0.4M。吐酒石、Sb-58及(月弟)芬对日本血吸虫的谷丙酶有明显的抑制作用,当吐酒石的浓度为10~(-4)M时正逆二个方向的反应均被抑制约5O%,这种抑制作用能被二巯基丁二酸钠所解除。锑剂对小白鼠肝脏的谷丙酶无作用,但对肝吸虫的作用与血吸虫相似。血吸虫的谷草酶亦能被Sb-58所抑制,但不受其他二种锑剂的影响。     

日本血吸虫的组织化学研究 Ⅱ.脂类、脂酶和非特异性酯酶的组织化学证明

1.对从感染日本血吸虫的小白鼠体内取出的发育未成熟的幼虫、性刚成熟的成虫、充分成熟的成虫以及从豚鼠体内取出的成虫或经离体培养后的虫休内脂类物质的分布世行了研究,并对成虫体内的脂酶和非特异性酯酶作了初步观察。 2.发育1周和2周的日本血吸虫幼虫其体内未能查见脂类物质,发育3周性刚成熟的成虫含有少量脂类颗粒,而在发育5周后充分成熟的虫体内则沉着大量的脂类物质,主要分布于雄虫实质组织和雌虫的卵黄腺及虫卵的卵黄细胞内。 3.成虫在葡萄糖-台氏液中离体培养3天后其体内含有大量脂类,并在若干原先未能查见脂类的肠管上皮细胞和肠腔内呈现脂类阳性颗粒。但在无糖台氏液中“饥饿”20小时后,未见虫体内形态上可见的脂类阳性反应有何显著减弱。 4.根据所用显示脂类反应的特异性,可以辨认出在雄虫实质组织内是中性脂肪而在雌虫的卵黄细胞中主要为磷脂和少量中性脂肪。 5.应用Tween法或α-萘酚醋酸酯法未能发现日本血吸虫成虫体内有脂酶或非特异性酯酶的存在。 6.对日本血吸虫成虫体内所沉着的脂类物质的来源和生理意义进行了讨论。     

抗日本血吸虫pVAX1/ SjHGPRT·SDISP 多价疫苗对昆明小鼠的保护 作用及其机制探讨

目的:探讨抗日本血吸虫生殖产卵编码基因多价疫苗pVAX1/SjHGPRToSDISP对昆明小鼠的保护作用及其机制。方法:选取昆明小鼠30只,分别使用pVAX1/SjHGPRToSDISP、pVAX1以及生理盐水,每只小鼠100μg或等量经左腿股四头肌注射。处理2周后,采集动物模型血样检测IgG、IL-2,IL-4,IL-10以及INF-γ表达量。处理4周后,以20±1条尾蚴贴腹感染,感染6周后检测减虫率、减卵率。结果:尾蚴攻击动物后6周,pVAX1/SjHGPRToSDISP免疫组的肝脏减虫率为42.2%,子宫与肝脏减卵率分别为68.04%以及72.96%。与对照组比较,差异有显著性。pVAX1/SjHGPRToSDISP免疫组虫体内IgG、IL-4以及INF-γ表达量明显升高,与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。结论:pVAX1/SjHGPRToSDISP多价疫苗具有较好的免疫保护作用,且该类作用的机制与IgG、IL-4以及INF-γ的表达升高存在关联。     

防治血吸虫病藥物的研究 KVII.吐酒石对麻醉狗心臟血流动力的作用

吐酒石中毒死亡病人大多死于心臟因素,动物实驗也表現有抑制心脏作用,本文从心臟血流动力作用的变化来說明吐酒石中毒时的循环障碍。狗26只,三氯醛糖麻醉,根据Fick氏原理测定心輸出量。在X光透視下插心脏导管取肺动脉及主动脉血,用Roughton-Scholander氏法测定血氧含量。基底代谢测驗器測定氧消耗量,电測压计測定右心房及肺动脉平均压。給藥前各項正常数值(平均±标准差)为:心輸出量1.9±0.6升分,心臟指数3.O±0.9升/分/米~2,心搏量11±3毫升,主动脉平均压168±21毫米汞柱,肺动脉平均压20±6毫米汞柱,总外周阻力8000±2800达因·秒·厘米~(-5),左心室作功量7.1±2.4千克·米/分/米~2,右心室作功量0.65±0.31千克·米/分/米~2。对照組狗在5小时内心輸出量及心搏量基本稳定,主动脉、肺动脉平均压及血管阻力均无大变化,心电圖正常,心室作功量无抑制現象。吐酒石的一次給藥量(2毫克/千克)未引起心臟血流动力作用的显著变化。吐酒石的中毒剂量在15毫克/千克时引起血压显著下降,心輸出量在2小时后似有减少傾向,心电圖T波变平或倒置,总外周阻力变化則不大。剂量在20毫克/千克以上,心臟抑制更为明显,左心室作功量逐漸减弱,右心室作功量初加强以代偿增高之肺血管阻力,当中毒程度加深后亦趋衰竭。中毒时总外周阻力增大,小动脉大多收縮,指示吐酒石之降压作用主要由于抑制心臟,狗在給藥后4—5小时死亡。     

中华下弯吸虫雷蚴至成虫阶段的发育形态观察

本文介绍了在中间宿主赤豆螺体内发育的中华下弯吸虫雷蚴和尾蚴形态，并用其尾蚴形成的囊蚴感染鸭和鸡，从试验动物体内检得不同虫龄的童虫和成虫，５日龄童虫出现龙骨样突出的中间列腹腺，９日龄虫体成熟，大小为２．５０─３．３０×０．６７５─０．９５０ｍｍ，出现发育完全的生殖腺，子宫内已含有成熟的虫卵。虫体两侧列腹腺数为９─１３个，多为１２个，中列腹腺起自内贮精囊的后部，止于卵巢后缘。     

防治血吸虫病药物的研究 ⅩⅤ.吐酒石对兔脑血流的影响

(一)用气泡流量計测定84只不麻醉雄兔的脑血流,頸动脉平均血压(BP)是107±17毫米汞柱,脑血流量(CBF)是142±35毫升/100克脑/分鐘,脑血管阻力(CVR)为0.80±0.24毫米汞柱/毫升血/100克脑/分鐘。在持續試驗2小时过程中比較稳定。 (二)吐酒石的作用:治疗量和三日疗法对兔脑血流无明显影响,靜脉和腹腔用藥40毫克/千克以上时,均呈現不同程度的CBF减慢和CVR增大。CVR主要反映脑血管口徑的变化,所以中毒剂量的吐酒石有收縮脑血管的作用。發生心律紊乱前,CBF已在逐漸减慢,而CVR正行加大。再繼續观察,当处于BP显著低、CBF显著慢、OVR显著大的状态时,心电圖也發現心律紊乱。 頸动脉注射吐酒石4微克以下对脑血流无影响,只有在極高的濃度(0.8毫克)时,發生CBF驟增,CVR頓时銳减,数分鐘后复原。 (三)靜脉注射二巯基丁二酸鈉0.25克/千克时,未發現对CBF和CVR的明显作用。而剂量加倍时則引起心律紊乱、CBF减慢和CVR加大。靜脉注射硫酸阿託品1毫克/千克时,有CBF减少和CVR增大的趋势。2毫克/千克时,CBF明显增多,CVR同时变小。 頸动脉注射二巯基丁二酸鈉4.8毫克或硫酸阿託品20微克后,均立卽出現CBF加快,CVR减小。     

~3H-硝硫氰胺在血吸虫体内分布的放射自显影的研究

硝硫氰胺有较好的杀血吸虫效果,研究它在虫体内的分布,对探讨其杀虫机制有一定意义。 ~3H-硝硫氰胺O_2N—(?)—NH—(?)—NCS比放射性强度为1.9居里/毫克分子,制成储存丙酮溶液1毫居里/毫升。放化纯度在99％以上。 用两只感染血吸虫尾蚴约1 1/2月的小白鼠,按80毫克/公斤给予非氚标记的硝硫氰胺加500微居里氚标记硝硫氰胺,一次灌胃完毕。后分别在灌药两小时及24小时后断头处死,从其肝内取出已肝移的     

滇、川、皖日本血吸虫对吡喹酮敏感性的比较实验初报

吡喹酮对日本血吸虫成虫有较强的杀虫作用,但对不同地区血吸虫的敏感性,至今尚有不同看法。本文就云南大理、四川西昌、安徽贵池三地日本血吸虫对吡喹酮的敏感性进行了一些实验研究。材料和方法药物:吡喹酮系上海第十一制药厂合成,批号820336,按需要量配制备用。血吸虫:捕捉大理、西昌自然感染阳性钉螺,用压碎法收集尾蚴;贵池钉螺,则采用本所饲养阳性钉螺逸蚴,感染18—22克昆明种小鼠,每鼠接种40条。感染后28天,将三个地区各分治疗及对照共六个组,每组20只小鼠。治疗组按300mg/kg×1(半数治愈量)灌胄法给药,停药后30天解剖取虫,计算其减虫率…     

周期型马来丝虫实验感染小白鼠体内发育的观察

本实验用长爪沙鼠体内周期型马来丝虫微丝蚴,感染东乡伊蚊收集感染期幼虫,经腹腔内注射５５只小白鼠（昆明种）后,定期抽查小白鼠腹腔液和解剖小白鼠观察丝虫发育情况。在１４天、３０天、６０天、１４０天和１６０天时,分别检获了Ⅲ期、Ⅳ期幼虫、童虫和成虫。成虫感染率为３４．６％（９／２６）。９１天还查出微丝蚴。实验结果表明：周期型马来丝虫可以在昆明种小白鼠体内发育到成虫并产生微丝蚴。     

二巯基丁二酸鈉對三價葡萄糖酸銻銨毒性及代謝的影響

皮下注射二巯基丁二酸钠1500毫克/千克,司将小鼠一次腹腔注射锑铵的半数致死量从90—112毫克/千克提高至1300—1460毫克/千克。静脈注身锑~(124)铵予家兔後,如立刻经同一途径注射二巯基丁二酸钠,亦可降低锑铵的急性毒性。二巯基丁二酸钠的解毒机制为阻止血锑进入组织,减少锑在部分组织中的含量及增加锑自尿排泄的速度。锑主要自尿排出,用二巯基丁二酸钠後,72小时内锑由尿排出给药量的96％,而对照组动物在同时间内仅有36％由尿排出。     

几种抗血吸虫药物对日本血吸虫雄虫体表膜液内K~+,Na~+,H~+转递的影响

本文采用Oak＇s脱膜方法与火焰光度测定经吡喹酮,吐酒石和敌百虫作用后的日本血吸虫体表膜液内的K~+,Na~+的含量实验结果,吡喹酮和吐酒石能刺激K~+从虫体表膜内向外流,分别降低K~+浓度约50%和20%,但对Na~+转运无显著影响.敌百虫的作用是减少膜内K~+外流,导致了膜内K~+浓度升高.这些结果是与体外~(86)Rb渗入虫膜实验一致的.我们也测定了药物作用后虫体表膜液内的H~+,其结果是K~+的外流与H~+的内流有关.     

单性感染及复性感染日本血吸虫发育的研究

1.单性感染之雌性日本血吸虫平均不超过5.35±0.07毫米,只为复性感染中成熟雌虫长度之1/3左右,且其生殖器官始终呈童雏状态。单性感染之雄虫能发育成熟,贮精囊内也有活动精子,但其大小与成熟合抱之雄虫平均相差3.05毫米左右。 2.宿主性别之不同对于血液中的雄性血吸虫有比较显著的影晌。在雄性宿主体内单性雄虫比雌性宿主体内之单性雄虫发育快。宿主性别之不同对于单性雌虫之影响则不甚明显,雌性宿主体内发育之雌虫仅略大于在雄性宿主体内之单性雌虫。 3.血液中合抱成熟之雌虫及雄虫的分泌物质不能促使未合抱之雄虫发育正常。未合抱之雄虫似略大于单性感染之雄虫,但是显著小于合抱雄虫。 4.合抱成熟之雌虫及雄虫的分泌物质对于未合抱之雌虫完全没有促使发育的作用。相反地,有一定的抑制作用而使未合抱之雌虫显著地小于单性感染之雌虫,二者之生殖器官皆停留于雏形状态。 5.复性感染中每对雌雄成虫之抱合是永久性的。每一条雄虫只能促使一条雌虫发育成熟而不再转换抱合其余未成熟之雌虫。 6.鉴于雌雄合抱对于日本血吸虫正常发育的必要性,故就生物进化之观点讨论了日本血吸虫雌雄异体的原始性。