mGluRs调节皮层-纹状体突触可塑性与运动防治帕金森病的研究进展

皮层-纹状体谷氨酸(glutamate,Glu)能通路的异常兴奋是帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)的关键病理基础.代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors,mGluRs)可通过调节突触前Glu释放和突触后传递调控皮层-纹状体突触可塑性,是PD临床治疗的重要...     

Erk/MAPK信号通路对基底神经节运动控制作用的差异调控

细胞外信号调节激酶1和2(Erk1/2)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的关键成员，通过磷酸化细胞质和细胞核内的多种底物参与正常及病理状态下的细胞活动。以纹状体为核心的基底神经节(basal ganglia, BG)被认为是运动控制相关的重要结构。Erk1/2通过对纹状体胞外多巴胺(DA)和谷氨酸(Glu)信号进行整合，协调了细胞增殖、分化及转录和翻译等重要细胞事件。研究显示，纹状体多巴胺受体1型中等多棘神经元(D1-MSNs)和多巴胺受体2型中等多棘神经元(D2-MSNs)上，Erk/MAPK信号通路具有差异性调控运动行为的作用。纹状体D1-MSNs的Erk1/2通过多巴胺D1样受体(D₁R)激活cAMP/PKA通路促进运动行为，D2-MSNs的Erk1/2通过多巴胺D2样受体(D₂R)和α-氨-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)抑制运动行为。此外，Erk/MAPK信号通路还能参与调节帕金森病(PD)、亨廷顿病及成瘾行为相关的病理生理学进程。Erk/MAPK信号通路干预能够有效缓解相关运...     

Thy1-αSYN基因小鼠出现代谢紊乱和胰岛形态及功能的改变

帕金森病(PD) 是第二大神经退行性疾病。PD的发病机制仍然不明确,普遍认为 α-突触核蛋白(α-synuclein) 的聚集和传播引起的神经损伤、线粒体功能障碍、炎症和氧化应激,自噬功能障碍等在PD 的发生发展中发挥作用。越来越多的研究认为,代谢紊乱也是PD的发病机制之一。我们检测了过表达α-突触核蛋白是否能引起小鼠代谢紊乱以及可能的机制。研究分为Thy1-αSYN转基因小鼠组(TG)及同窝对照野生小鼠组（WT）,分别检测它们在转棒仪上的停留时间,体重情况,血浆中胰岛素含量,小鼠糖耐量及胰岛素耐量等外周代谢情况。使用苏木精-伊红染色法对两组小鼠胰岛的形态进行观察,分离小鼠胰岛并使用葡萄糖刺激胰岛素分泌检测胰岛素分泌功能。结果显示, 12月龄的TG组小鼠与WT组相比运动耐力下降23.1%（P < 0.05）,体重增加7%（P < 0.01）,糖耐量降低（P < 0.05）,胰岛素耐量降低（P < 0.05）,外周血中胰岛素含量降低20%（P < 0.05）。TG组小鼠胰腺内α-突触核蛋白水平较WT组增加1.32倍（P < 0.05）,TG组小鼠的胰岛面积变小（P < 0.05）,胰岛个数减少（P < 0.01）,胰岛素分泌功能下降（P < 0.01）。我们的研究提示,α-突触核蛋白在PD中的作用不局限于对多巴胺能神经元的损伤,它能影响代谢及外周器官的形态及功能,这为PD的发病机制提供新的理论依据。     

强啡肽对纹状体内D_1多巴胺受体反应的调节

用6-羟多巴胺破坏黑质纹状体通路,使大鼠多巴胺耗竭后,应用原位杂交组织化学方法测量D1多巴胺受体对即早基因c－fos和zif268诱导反应,分析强啡肽对突触前、后调节作用。先用D1多巴胺受体激动剂SKF－38393反复处理动物,促进纹状体内强啡肽表达,在伏隔核强啡肽表达增加,同时伴随着即早基因c-fos和zif268的减少．在纹状体的背部和两侧,强啡肽表达虽大量增加,而D1多巴胺受体反应仍然维持原水平．在中央纹状体区,即早基因的表达处于中间水平。结果提示,纹状体内强啡肽起着调节多巴胺输入到纹状体黑质神经元的作用,包括突触前、后位置;并且调节作用在纹状体的腹、背侧区是不同的     

D2DR在纹状体突触可塑性及运动障碍中枢调控中的作用

多巴胺Ⅱ型受体在大脑基底神经节纹状体区域表达丰富,可反馈性调节突触前多巴胺合成并介导细胞信号转导。纹状体神经元突触可塑性受多巴胺Ⅱ型受体介导的cAMP/PKA和PLC信号通路调节,也是自主运动控制的神经基础。在运动性疲劳及以帕金森病为代表的运动功能障碍的中枢疾病中,多巴胺Ⅱ型受体通过平衡基底神经节直接通路和间接通路发挥重要作用。本文对多巴胺Ⅱ型受体在纹状体神经元突触可塑性和运动功能障碍中枢调控中的作用进行综述,为相关疾病的靶向干预和治疗提供理论基础。     

多巴胺D3受体(D3R)的神经科学新进展

多巴胺(DA)是脑内一种重要的神经递质,通过不同DA受体亚型调控运动功能、认知活动和药物成瘾等生理、病理过程。多巴胺D3受体(D3R)属于D2样受体,但其功能长期不明。近年来,人们对它在神经科学中的意义有了新的认识。首先,D3R的信号通路独特,它被激活后显示细胞增殖效应,但cAMP信号传导途径不明显。其次,D3R基因敲除小鼠研究提示,正常生理状态下D3R仅表现辅助功能：在特定病理条件下,D3R显示出重要的“平衡缓冲作用”,在精神分裂症、帕金森病(PD)治疗中运动障碍副作用LID的发生和毒品复吸等病理过程扮演了重要角色。因此,D3R是一个重要的药物靶标。D3R拮抗剂在精神分裂症治疗中显示了临床前景,D3R激动剂则对PD治疗和毒品复吸防治展示了应用价值。     

口服硫酸链霉素对帕金森小鼠症状的改善及其对肠道菌群的影响

【目的】探讨硫酸链霉素对慢性帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)小鼠症状的改善及肠道菌群的影响。【方法】将40只C57BL/6小鼠分为正常对照组、硫酸链霉素对照组、帕金森病模型组和硫酸链霉素干预帕金森病模型组。帕金森病模型组在实验的前5周采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,25 mg/kg)和丙磺舒(250 mg/kg)联合诱导帕金森病模型;硫酸链霉素干预帕金森病模型组在模型构建的同时连续饮用链霉素水溶液(500μg/mL)至实验第8周末。综合运用转棒实验、爬杆实验、免疫组织化学、荧光定量PCR、高通量测序等多种实验方法,检测各组实验小鼠相关症状与指标。【结果】慢性PD模型小鼠与正常对照小鼠相比,表现出极显著的运动障碍(P0.01),脑黑质纹状体中多巴胺(Dopamine,DA)能神经元及其纤维极显著减少(P0.01),肠道出现显著的功能紊乱和炎症,同时肠道菌群结构发生了显著的变化:厚壁菌门/拟杆菌门(Firmicutes/Bacteroidetes,F/B)比值升高,疣微菌科(Ruminococcaceae)丰度极显著增加(P0.01),普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)及Prevotellaceae_UCG-001丰度极显著降低(P0.01)。硫酸链霉素干预显著提高慢性PD小鼠的运动能力(P0.05),缓解脑黑质纹状体系统中DA能神经元及其纤维的减少(P0.05),改善肠道功能障碍和肠道炎症,同时可降低F/B的比值,显著降低Ruminococcaceae、理研菌科(Rikenellaceae)和乳杆菌科(Lactobacillaceae)的丰度,增加Prevotellaceae和Prevotellaceae_UCG-001的丰度。【结论】硫酸链霉素可改善PD小鼠相关症状,且影响了PD小鼠的肠道菌群结构。     

α7-nAChR基因敲除小鼠海马神经元突触传递和神经网络的电生理表型（英文）

研究显示,含有α7亚基的烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7-nAChR)基因敲除(α7 KO)的小鼠表现出很少的功能表型。本文旨在研究α7 KO对小鼠海马电生理特征的影响。用标准胞外场电位记录评估α7 KO对小鼠海马CA3-CA1突触传递的影响,用穿孔膜片钳记录检测小鼠海马单个神经元γ-氨基丁酸A型受体(γ-aminobutyric acid A-type receptor, GABA_A-R)的电生理学表型。结果显示,与野生型小鼠相比,α7 KO小鼠海马CA1神经元场兴奋性突触后电位(field excitatory postsynaptic potential, fEPSP)斜率显著降低,卡巴胆碱诱发的θ振荡显著减少。在给予GABA_A-R激动剂蝇覃醇(muscimol)条件下,与野生型小鼠相比,α7 KO小鼠海马CA1和CA3神经元I–V曲线均向去极化方向明显移动。以上结果提示,α7KO小鼠海马CA3-CA1突触传递显著受损,GABA_A-R成熟显著延迟,表明α7-nAChR基因缺失可显著改变海马的电生理功能,这可能为α7-nAChR在海马功能和海马相关疾病中作用的理解提供了新的认识。     

帕金森病会表现为母系遗传吗?

<正>答:帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种较常见的神经退行性疾病,通常是由于黑质-纹状体多巴胺(Dopamine,DA)能神经元的进行性损害导致的运动功能障碍。目前已经发现多个与家族性PD相关的基因,其中表现为常染色体显性遗传(AD)的基因有:突触核蛋白基因(α-synuclein,SNCA)(PARK1PARK4)、UCHL1基因(PARK5)、LRRK2基因     

内源性大麻素系统调节的突触可塑性与帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种以运动功能障碍为主要临床特征的神经退行性疾病。皮层-纹状体谷氨酸能通路活动异常增强,谷氨酸(glumate,Glu)释放增多引起的兴奋性毒作用与帕金森病的发生发展密切相关。内源性大麻素系统(endocannabinoid system,eCBs)作为一类神经调质系统,可调节突触前Glu的释放,并调节皮层-纹状体通路内源性大麻素介导的长时程抑制(endocannabinoid-mediated long-term depression,eCB-LTD)发生。帕金森病的病理机制可能与eCB-LTD受损存在一定关联。     

海马长时程增强与26S蛋白酶复合体活性变化的关系

实验观察了大鼠海马脑片上突触传递长时程增强(long term potentiation,LTP)的产生和维持中26S蛋白酶复合体活性的动态变化过程,初步分析了介导其变化的受体途径。结果显示:强直刺激前,26S蛋白酶复合体活性为190±14.3 cpm/(100 μg·2 h),强直刺激诱导fEPSP斜率增加10 min时,其活性升为273±18.3 epm/(100μg·2 h),强直刺激诱导fEPSP斜率增加60 min时,26S蛋白酶复合体活性又降为210±12.8 cpm/(100μg·2 h)。NMDA受体特异阻断剂AP-5在损害L1P产生的同时,抑制26S蛋白酶复合体活性升高。实验结果提示:大鼠海马LTP产生过程中,26S蛋白酶复合体活性存在一个短时间的,依赖于N-methyl-D-aspartate(NMDA)受体的升高过程。     

腺苷A2A受体参与基底神经节间接通路运动调节的研究进展

运动功能是在神经系统的调控下完成的,皮层及基底神经节在运动功能调节中发挥信息整合及指令发放的作用,其中纹状体是基底神经节中接受传入信息的主要核团。腺苷A2A受体(adenosine A2A receptor, A2AR)在纹状体中高度表达,并在纹状体中整合多巴胺、谷氨酸和大麻素信号,参与间接通路运动抑制的信息编码。该文阐述了腺苷A2AR与多巴胺D2受体、代谢型谷氨酸mGlu5受体以及大麻素CB1受体的交互作用,探讨腺苷表达异常在神经疾病,如帕金森病、酒精成瘾等产生的作用,以及靶向干预腺苷改善相关疾病运动功能的机制,并对A2AR在间接通路运动调控及相关运动障碍中的研究进行总结,为后期运动功能中枢靶向干预提供理论参考。     

纹状体内移植胚胎干细胞来源的神经前体细胞可升高帕金森病小鼠纹状体内多巴胺含量

目的探讨胚胎干细胞来源的神经前体细胞移植治疗帕金森病(Parkinson's disease,PD)的疗效及作用机制。方法以小鼠腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)建立PD小鼠模型;于体外将小鼠胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)向神经前体细胞(neural precursor cells,NPC)方向分化,经PCR与免疫荧光染色分析鉴定后将高纯度的NPC移植入PD小鼠纹状体内,2周和4周分别取纹状体制作冰冻切片并进行免疫荧光染色,用高效液相色谱法测定纹状体多巴胺的含量;对移植后死亡小鼠,取其脑进行常规石蜡切片、HE染色。结果移植的NPC可在移植部位存活,并分化为表达酪氨酸羟化酶(TH)的多巴胺能神经元;高效液相色谱法检测显示,PD小鼠纹状体内多巴胺含量明显降低,移植NPC 2周后的PD小鼠纹状体内多巴胺含量较未移植小鼠明显升高,但仍低于正常对照小鼠;移植4周后PD小鼠纹状体内多巴胺含量与未移植小鼠接近;有18.75%的PD小鼠移植NPC后形成畸胎瘤而死亡。结论 ESCs来源的NPC移植因可补充病变处多巴胺含量而对PD有一定治疗作用。     

多巴胺释放对纹状体神经元信息编码的影响

运动功能是在神经系统直接或间接调控下协调完成的,基底神经节对于运动功能的执行起至关重要作用,其中纹状体在基底神经节处于中心地位,接受多巴胺能神经元的投射,通过直接、间接通路参与运动的调控。多巴胺能神经元中多巴胺的释放以活性区介导的快速突触传递的方式进行。活性区由Bassoon、RIM和ELKS三种支架蛋白组成,其中RIM蛋白对多巴胺释放起调节作用。纹状体不同类型的神经元电活动随着多巴胺释放含量的变化出现适应性变化。当纹状体去多巴胺支配时,中等多棘神经元和快放电中间神经元放电频率显著增加;当纹状体多巴胺耗竭时,大胆碱能中间神经元出现pause-rebound编码模式。本文对多巴胺运动控制的分子机制展开讨论,并对其在运动疲劳中枢机制中的研究进行综述,为纹状体神经元靶向干预提供理论依据和新思路。     

纹状体中等多棘神经元侧抑制效应与基底神经节运动功能调控

中等多棘神经元(medium spiny neurons,MSNs)是纹状体的主要投射神经元,其细胞膜上表达的不同类型多巴胺(dopamine,DA)受体,分别参与基底神经节直接与间接两条运动神经通路功能的调节。近年来发现,纹状体相邻MSNs之间还存在突触连接,这种突触结构对直接或间接通路的电活动产生侧抑制效应(lateral inhibition),并通过其前馈作用进一步调节基底神经节信息输出核团的兴奋性。因此,纹状体MSNs的侧抑制效应对运动的精确调节具有重要意义。本文拟从纹状体神经元构筑与侧抑制突触效应、纹状体MSNs侧抑制突触效应参与基底神经节调控的生理学机制、MSNs侧抑制效应异常与帕金森病(Parkinson's disease,PD)等方面对纹状体MSNs侧抑制效应与基底神经节功能调控的机制进行综述。     

初级运动皮层与帕金森病

初级运动皮层(primary motor cortex,M1),在精细运动执行中起非常重要的作用,同时在皮质-基底神经节-丘脑-皮质神经通路中也发挥重要的作用.本文结合当前研究进展,围绕M1区神经元构筑、突触投射及多巴胺受体分布及帕金森病(Parkinson's disease,PD)后神经元电生理学变化等方面阐述M1...     

慢性间断性缺氧对帕金森病模型小鼠行为学及纹状体多巴胺含量的影响

目的:探讨慢性间断性缺氧(chronic episodic hypoxia,EHYP)对帕金森病(Parkinson disease,PD)模型小鼠行为学及纹状体多巴胺(DA)含量的影响。方法:44只雄性6周龄C57BL/6小鼠随机分为百草枯 EHYP组、EHYP组、百草枯组和对照组,观察小鼠自发行为活动及悬挂实验、游泳实验、步态实验进行行为学检测,高效液相色谱分析(HPLC)测定纹状体DA含量。结果:百草枯 EHYP组小鼠出现PD综合征表现,悬挂实验及游泳实验结果与其它各组间有显著性差异(P<0.05或P<0.01),纹状体DA含量较其它各组小鼠出现明显下降(均P<0.01),余各组行为学实验结果及纹状体DA含量差异无显著性(P>0.05)。结论:EHYP联合百草枯暴露可使小鼠出现PD综合征表现及纹状体DA含量的明显下降。     

纹状体A2AR/D2DR拮抗效应在运动功能调节中的研究进展

纹状体是运动调控的关键组成部分,对机体运动控制发挥重要作用。腺苷A2A受体(adenosine A2A receptor, A2AR)与多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor, D2DR)在纹状体投射到苍白球的神经元中高度共表达,形成的A2AR/D2DR异聚体具有拮抗效应,共同调节纹状体接收到的谷氨酸能和多巴胺能投射,通过改变纹状体神经元的活性,控制投射向下级核团的GABA能输出,调节基底神经节直接通路和间接通路的平衡,最终对运动产生影响。A2AR/D2DR在细胞水平以及行为水平上的拮抗效应,为其在运动疲劳和帕金森病的运动功能改善上提供了新的靶点。该文将对A2AR/D2DR拮抗效应在运动功能调节中的研究进行综述,为后期研究运动的中枢干预靶点提供新的可能性。     

帕金森病小鼠模型行为学检测方法的比较研究

目的比较目前常用的5种帕金森病(PD)小鼠模型行为学检测方法在PD研究中的作用。方法用MPTP建立C57BL小鼠PD模型,通过行为学检测(自主活动计数、滚轴实验、游泳实验、爬杆实验、悬挂实验)、免疫组织化学和荧光分光光度法,对比5种行为学检测方法的平均数与变异系数,观察MPTP对PD小鼠模型的行为学、黑质多巴胺(DA)神经元和纹状体酪氨酸羟化酶免疫反应阳性(TH-ir)神经纤维以及纹状体DA水平的影响。结果给与MPTP后,小鼠行为学计数降低,爬杆实验未能得到检测结果,悬挂实验变异系数很高,结果有明显的偶然性,滚轴实验结果变异系数中等,平均数呈现一定的上升趋势,自主活动计数中移动与站立和游泳实验的平均数则呈现明显的下降趋势,变异系数很低,而黑质DA神经元数目减少约58%,纹状体TH-ir神经纤维密度减低,纹状体DA水平明显降低约88%,两组相比差异有显著性(P<0.01)。结论MPTP所致的C57BL小鼠的神经病理、生化改变与PD患者近似,自主活动计数和游泳实验优于其他行为学检测方法。     

经鼻吸入复方精油提神醒脑的药效、作用机制及初步安全性研究

评价复方精油吸嗅对小鼠提神醒脑的功效、作用机制及安全性。采用昆明小鼠经鼻吸嗅复方精油,通过自主活动行为学测试、戊巴比妥钠诱导睡眠实验综合评价复方精油提神醒脑的功效;采用酶联免疫法(ELISA)检测小鼠血、脑内神经递质多巴胺(DA)和谷氨酸(GLU)含量,Western blot研究复方精油对小鼠不同脑区多巴胺受体D1R蛋白水平的影响,阐明提神醒脑作用机制;单次高剂量吸嗅给药急性毒理学实验考察复方精油安全性,采用气相色谱质谱联用技术(GC-MS)分析复方精油化学成分。动物实验结果表明,与对照组相比,复方精油低、中、高剂量组小鼠吸嗅3 d,每日均能显著提高运动距离(P<0.01)、平均速度(P<0.01),缩短休息时间(P<0.01),显著提高小鼠自主活动;连续吸嗅精油3 d,能显著缩短睡眠总时长(P<0.01),具有提神醒脑的作用。ELISA结果表明,与对照组相比,复方精油显著提高小鼠血、脑内DA、GLU的含量(P<0.05,P<0.05);Western blot结果表明,复方精油均显著上调小鼠海马、下丘脑、前额皮层和其他脑组织D1R蛋白水平(P&l...