SCN5A基因突变与遗传性心脏疾病的相关关系

SCN5A基因编码心脏钠离子通道Nav1.5的α亚基,主要与心脏动作电位的快速去极化有关,是最早研究的离子通道之一。SCN5A的突变和众多遗传性心脏疾病的电生理和结构表型有很大的相关性。其功能丧失突变与Brugada综合征、进行性心脏传导障碍、病窦综合征、特发性心室颤动和心房静止有关,而功能获得突变与长QT综合征3型相关。其他与SCN5A相关的疾病,如心房颤动,婴儿猝死综合征,扩张型心肌病,以及致心律失常性右室心肌病,重叠综合症,都有更复杂的病理生理机制,涉及多种分子表型的变化。随着膜片钳技术和诱导多能干细胞定向分化为心肌细胞(i PSC-CMS)技术的发展,SCN5A基因突变导致遗传性心脏疾病的致病机制已取得较大进展,根据最近的发现,本文主要对近年来SCN5A基因突变导致各种遗传性心脏疾病中的研究进展做一总结。     

家族性扩张型心肌病的分子遗传研究进展

扩张型心肌病是一种以左心室和,或右心室扩大、心肌收缩功能受损为主要特征的心肌疾病,是除冠心病和高血压以外导致心力衰竭的主要病因之一。家族性扩张型心肌病约占扩张型心肌病的35％。目前为止,发现的和扩张型心肌病相关的基因突变主要是心肌蛋白基因突变和细胞骨架蛋白基因突变,此外还有线粒体DNA的突变和能量代谢相关的基因突变。本文对引起家族性扩张型心肌病的分子遗传进展进行了总结。     

原发性扩张型心肌病的线粒体tRNA基因突变分析

为寻找原发性扩张型心肌病病例是否存在已知以及未知的线粒体tRNA致病性突变,以探讨扩张型心肌病可能的发病原因。收集2例原发性扩张型心肌病患者和10例正常对照尸检心肌组织石蜡标本,针对22种线粒体tRNA基因分别设计一对引物,PCR扩增后并测序分析线粒体tRNA基因突变情况。结果在对照样本中未检测到线粒体tRNA变异位点,在1例患者中检测到了tRNA~(Val)基因G1664A变异,Mitomap已有报道为多态性位点;于另1例患者中检测到tRNA~(Met)T4454C变异,有文章报道该位点与线粒体功能障碍有关,Mitomap报道为多态性位点。本研究中2例病例中未检测到线粒体tRNA致病性突变位点,可能与病例个体的心衰程度有关,有必要扩大样本量深入研究线粒体tRNA以及mt DNA其他基因突变与原发性扩张型心肌病之间的关系,以寻找可能的致病突变位点、易感的多态性位点或者单倍体群,为认识原发性扩张型心肌病的发病机制进一步提供理论基础和依据。     

一中国正常血钾周期性麻痹家系中的SCN4A基因的T704M突变

家族性周期性麻痹(periodic paralysis,PP)是以反复发作骨骼肌迟缓性瘫痪为特征的一组疾病。我们对一个来自湖北省的正常血钾周期性麻痹家系进行致病基因突变检测。应用微卫星标记对该家系进行连锁分析,证实致病基因可能同SCN4A连锁。对SCN4A基因全部外显子测序,发现患者在一个致病突变热点存在碱基替换C2188T。该突变导致编码氨基酸改变Thr704Met,经单链构象多态性分析证明该突变只存在于该家系患者,不存在于家系中健康人和100名无亲缘关系对照中,Thr704Met是该家系的致病突变。     

心肌肌钙蛋白Ⅰ基因突变与心肌病的研究进展

心肌肌钙蛋白I(cTnI)是心肌肌钙蛋白复合物的亚单位之一,与心肌肌钙蛋白T和C相互作用,与肌动蛋白-原肌球蛋白结合从而抑制肌动蛋白-肌球蛋白的收缩作用。在肥厚型、扩张型和限制型心肌病中发现30多种cTnI基因的突变,cTnI基因突变转基因小鼠也反映了心肌病的特征。本文总结了cTnI基因突变在心肌病发病机制中的研究情况。     

电压门控钠通道NaV1.7与痛信号的产生

电压门控钠通道NaV1.7选择性高表达在伤害感受性脊髓背根神经节的感觉神经元上,在疼痛电信号的产生、传导和调控中具有重要的生理功能。伤害性感受器上的NaV1.7亦在慢性神经痛和炎症痛的病理生理过程中发挥关键作用。近年来的研究发现,人类遗传性疼痛症(如红斑性肢痛病)与NaV1.7钠离子通道基因SCN9A的某些功能增强型突变相关。最近Cox等首次报道了SCN9A突变将导致人先天痛觉完全丧失,而无痛症患者机体其它功能正常,提示NaV1.7将可能成为有效治疗疼痛而无副作用的一个新靶标。     

CAV3基因突变相关的骨骼肌和心肌病

Caveolin-3(CAV3)是微囊蛋白家庭成员的肌肉特异性蛋白,在心肌中表达丰富,目前发现它的基因突变与九种典型的骨骼肌和心肌病症有关:肢带型肌营养不良(LGMD-1C)、波纹肌肉病(RMD)、远端型肌病(DM)、横纹肌溶解症(RM)、高CK血症(H-CK)、肥厚型心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、长QT综合征(LQTS)、婴儿猝死综合症(SIDS)。有些突变可能导致两种以上的疾病同时出现,同种突变也可能导致不一样的疾病类型,CAV3相关疾病报道越来越多,其致病机制尚待深入的研究。本文就CAV3突变相关疾病及其分子机制研究进行综述。     

编码脑组织Nav1.5钠通道新外显子的克隆、鉴定和分布

Nav1.5电压-门控钠通道(VGSC)被认为是心肌的特异性通道,但最近的研究发现,该通道在脑组织尤其是边缘系统中亦广泛分布.此前,在对人神经母细胞瘤细胞钠通道的基因克隆中,发现Nav1.5/SCN5A基因的第6A外显子参与编码该通道.采用人及鼠脑组织,通过RT-PCR法对Nav1.5钠通道基因进行克隆发现:Nav1.5/SCN5A基因中的第6A外显子参与编码了该通道,而心肌等其他组织却是第6外显子参与编码该通道.人Nav1.5/SCN5A基因的第6A和第6外显子都定位于3号染色体,共有92个碱基,都可以编码产生30个氨基酸,但却有7个氨基酸不同.人和鼠脑组织Nav1.5/SCN5A基因的第6A外显子仅有一个碱基不同,却产生相同的氨基酸序列.RT-PCR法证实第6A外显子在鼠脑的不同部位表达不同,第6外显子在大鼠不同组织中的表达也不同,这为深入研究不同系统中Nav1.5钠通道的功能提供了基础.     

全面性癫痫伴热性惊厥附加症SCN1A基因G302D突变的膜片钳电生理研究

目的:探讨全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)SCN1A基因G302D突变的电生理机制。方法:采用体外定点诱变法构建携带有基因突变G302D的pCMV-SCN1A的表达载体,lipo2000脂质体转染法共转染pCMV-SCN1A-G302D质粒和pCD8-IRES-SCN1B质粒到HEK-293细胞系,进行全细胞膜片钳电生理实验记录Navl.1通道电流及动力学参数,由pClamp10.0以及OriginPro8.0软件分析。结果:SCN1A-G302D突变体与野生型相比,电流密度降低,激活速度减慢,失活后恢复时间延长。失活参数两者相比没有显著性统计学差异。结论:SCN1A基因G302D突变导致Navl.1通道功能部分丧失,可能是导致GEFS+的病因。     

一个中国B1型短指家系致病基因的突变分析

文章收集了一个中国B1型短指家系,通过连锁分析,发现该家系疾病的致病基因与ROR2基因连锁。PCR扩增ROR2基因突变热点区域后直接测序,在家系患者中发现一个c.2265C>A的杂合突变,该突变在蛋白质水平导致p.Y755X的改变,从而产生缺失部分结构域的截短ROR2蛋白,而在家系正常人以及家系外正常人中均未发现此突变。文章是国内首次报道B1型短指家系ROR2基因c.2265C>A突变,丰富了中国人ROR2基因突变谱。