线粒体自噬影响胰岛素抵抗的作用及机制

胰岛素抵抗（IR）是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病（T2DM）。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线粒体以维持正常线粒体功能和能量代谢。研究发现,线粒体自噬在代谢疾病中有积极作用,线粒体自噬受到各种信号通路与信号分子调控而改善代谢疾病,如AMPK/ULK1、PINK1/Parkin信号通路以及BNIP3/Nix和FUNDC1等信号分子。本文阐述了线粒体自噬在胰岛素抵抗中的作用及调控机制,综述了近年的相关研究进展。     

有益脂肪酸:改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低。研究指出,游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)的升高是导致胰岛素抵抗的重要原因。但随着研究深入,现已发现少数有益脂肪酸可以改善机体胰岛素抵抗的症状。ω-3不饱和脂肪酸、C16:1n7-棕榈酸酯(C16:1n7-palmitoleate)以及脂肪酸羟基脂肪酸都可以通过促进胰岛素分泌、或增强胰岛素信号通路活性的方式来提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗。本文将对有益脂肪酸改善胰岛素抵抗作一简要的综述。     

运动、自噬和瘦素抵抗

瘦素抵抗是人类肥胖症的主要危险因素,高瘦素水平未能抑制摄食和减轻体重,导致机体能量调节失衡。自噬是一种细胞质量控制机制,可对细胞内物质进行周转。许多人类重大疾病的发生与自噬过程有关,如肥胖症、糖尿病和神经退行性疾病等。当细胞自噬出现障碍即自噬缺陷时,会导致机体发生瘦素抵抗。研究发现,运动是维持细胞稳态的自噬有效诱导剂,机体瘦素敏感性的提高可能与运动促进细胞自噬有关,但目前尚缺乏直接证据。     

有益脂肪酸:改善胰岛素抵抗CSCD

胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低。研究指出,游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)的升高是导致胰岛素抵抗的重要原因。但随着研究深入,现已发现少数有益脂肪酸可以改善机体胰岛素抵抗的症状。ω-3不饱和脂肪酸、C16:1n7-棕榈酸酯(C16:1n7-palmitoleate)以及脂肪酸羟基脂肪酸都可以通过促进胰岛素分泌、或增强胰岛素信号通路活性的方式来提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗。本文将对有益脂肪酸改善胰岛素抵抗作一简要的综述。     

滇黄芩毛状根的诱导及其黄芩苷含量测定

本文利用发根农杆菌A grobacterizum rhizogenes1.2556感染滇黄芩再生苗的茎段和叶片,建立了毛状根培养及其植株再生体系。毛状根可直接从受伤的茎、叶外植体表面产生,在无外源激素的MS固体和液体培养基上自主生长,表现出典型的发根特征。毛状根茎段的诱导率较叶片高,最高可达到14.44%;经rolB基因PCR分析和甘露碱纸电泳检测,证明Ri质粒T-DNA已整合到滇黄芩基因组中并表达;毛状根在附加6-BA2mg/L和NAA0.2mg/L的MS固体培养基上直接诱导不定芽,并在MS培养基上生根,形成再生植株。获得的毛状根系经MS液体培养基培养30d后通过HPLC都能检测到黄芩苷,其中1个转化系黄芩苷含量为2.59%,是药材黄芩的0.20倍,而从3年单位时间黄芩苷生成量计算,毛状根是药材黄芩的7.18倍。本研究建立的毛状根培养体系,将对滇黄芩转基因技术的完善和利用毛状根生产黄芩苷的生物转化提供了实验基础。     

运动调节神经细胞自噬改善阿尔茨海默病

自噬作为细胞内的一种分解代谢途径,可将胞质中异常聚集的蛋白质、受损细胞器及其他细胞成分转运至溶酶体进行降解,以维持蛋白质稳态和细胞代谢平衡。研究表明,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)脑内β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积、Tau蛋白异常磷酸化和突触可塑性失调与细胞自噬紊乱有关。适宜的运动能够调节神经细胞自噬水平和抑制AD动物脑内的多种病变,但具体机制尚不明确。综述近期研究成果发现,运动可能通过以下途径保护大脑和改善AD:(1)运动可以激活AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号诱导自噬启动,提高自噬流和自噬溶酶体的降解,从而促进Aβ和磷酸化Tau蛋白的自噬清除。(2)运动增加脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)表达,经由BDNF/酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B, TrkB)信号,以及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinases, PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase, AKT)信号途径调节自噬流,从而介导BDNF诱导的突触可塑性。(3)运动可能通过调节神经细胞自噬,维持神经递质稳态和突触传递。     

氯胺酮诱导细胞自噬的研究进展

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂,常作为分离性麻醉剂广泛应用于临床和外科手术中,因其具有较强的致幻效应并使人产生欣快感而在众多娱乐场所中被消遣滥用。此外,氯胺酮还是一种起效迅速的抗抑郁药,对中枢神经系统兼有兴奋和抑制作用,但是长期使用氯胺酮会对中枢神经系统产生较强的神经毒性和精神依赖性。自噬是一个溶酶体依赖性降解蛋白质和细胞器以维持内环境稳态的过程。在氯胺酮诱导神经毒性的过程中,自噬具有双向调控的作用,可加重或减轻机体的神经毒性,但其具体的机制尚不清楚。该文主要从氯胺酮诱导细胞自噬的机制、氯胺酮诱导的自噬与神经毒性的关系以及药物对氯胺酮神经毒性的干预作用等方面进行综述,旨在为进一步研究氯胺酮诱导细胞自噬的机制以及自噬在氯胺酮神经毒性中的调控机制提供参考。     

芒果苷对高糖诱导下系膜细胞自噬的影响

本文旨在探讨芒果苷对高糖诱导系膜细胞增殖的抑制作用,并从自噬角度阐述可能的机制。采用CCK8法检测芒果苷对高糖诱导系膜细胞增殖的抑制作用,Western blot检测芒果苷给药24 h后LC3-II蛋白的表达,采用GFP-LC3绿色荧光视踪检测芒果苷对系膜细胞自噬体数量的影响。结果表明:与高糖组相比,芒果苷5×10~(-5)、1×10~(-5)、5×10~(-6)mol/L能明显改善系膜细胞增殖(P0.01)。与高糖组相比,芒果苷给药24 h后5×10~(-5)、1×10~(-5)mol/L组LC3-II蛋白的表达升高(P0.05)。芒果苷给药组(1×10~(-5)、2×10~(-5)、4×10~(-5)、8×10~(-5)mol/L)1 h、3 h GFP-LC3绿色点状荧光明显增多。提示芒果苷具有抑制高糖诱导下系膜细胞的增殖作用,其机制可能是通过提高系膜细胞自噬水平,从而维持细胞内环境的稳定。     

镉诱导细胞自噬的研究进展

镉是一种有毒的重金属,其对环境和人类的健康造成巨大危害。越来越多的证据表明镉对多个器官和系统造成损害,甚至引起癌变和肿瘤。自噬是进化上保守的,利用溶酶体途径降解细胞内蛋白质和细胞器的过程。一方面,自噬通过清除受损的细胞器保护细胞免受镉损伤;而当细胞受到的损伤不可逆时,自噬作为一种死亡机制导致细胞死亡。自噬在镉引起的细胞损伤中的作用目前仍有争议,可能是镉的剂量和暴露时间的不同造成了自噬在损伤中的作用不同。目前对自噬在其中的作用机理研究,主要集中在m TOR,Ca2+,Beclin-1等信号分子。对镉与自噬分子机理的研究,可以为治疗和预防镉中毒提供新思路。综述了自噬在镉致细胞毒性中的作用,以及镉诱导细胞自噬的信号调节通路。     

半乳糖苷凝集素Galectin3直接诱发胰岛素抵抗

肥胖时,巨噬细胞和其他免疫细胞在胰岛素靶组织大量聚集,分泌一系列促炎症细胞因子[包括TNFα(tumor necrosis factorα)和IL1β(interleukine 1β)],导致慢性炎症状态。研究表明,由CD11c阳性巨噬细胞引起慢性炎症诱发胰岛素抵抗。然而,通过抑制TNFα或IL1β等方法来改善胰岛素抵抗的临床研究并不成功。该课题组之前的研究发现,将肥胖小鼠由高脂饮食更换到正常饮食后,脂肪组织中CD11c阳性巨噬细胞所表达的半乳糖苷凝集素3(Galectin3,Gal3)水平大幅降低。同时,在这些更换饮食的小鼠中,尽管脂肪组织CD11c阳性巨噬细胞数目相比高脂饮食喂养时并没有变化,但炎症和胰岛素抵抗却得到了明显改善。因此,该课题组提出,Gal3是介导炎症致胰岛素抵抗的关键分子。Gal3是一种主要由巨噬细胞分泌的凝集素,其水平在肥胖病人和肥胖小鼠中都显著增加。在胰岛素敏感性正常小鼠上,给予Gal3可导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受,通过基因敲除或药物抑制Gal3则可在肥胖小鼠上改善胰岛素抵抗。体外实验表明,Gal3可直接增加巨噬细胞的化学趋化性,减少肌肉细胞和3T3-L1脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取,并可在原代肝细胞中阻碍胰岛素对肝糖输出的抑制作用。更重要的是,该课题组发现,Gal3可与胰岛素受体结合并抑制其下游信号传导。这些发现阐明了Gal3在胰岛素三大作用靶细胞中的新作用,Gal3为连接炎症和胰岛素敏感性减低的关键分子,抑制Gal3有望成为胰岛素抵抗和糖尿病的新治疗手段。     

黄芩苷减轻放射诱导的大鼠肠纤维化

目的探究黄芩苷对放射致肠纤维化(radiation-induced intestinal fibrosis, RIF)大鼠的肠黏膜保护作用。方法用单剂量22.5Gy盆腔暴露构建大鼠RIF模型,然后连续4周分别通过灌胃法给予大鼠黄芩苷(200和400mg/kg/d)处理。在放射后第12周,用HE和Van Gieson染色观察直肠组织病理形态学变化;用免疫组织化学和Western blot检测直肠组织中α-SMA蛋白的表达;用免疫组织化学检测直肠组织中cleaved caspase-3和Ki-67分布与表达以评估直肠隐窝细胞的凋亡和再生能力;用免疫组织化学和RT-qPCR检测直肠组织中紧密连接蛋白claudin-3和occludin的蛋白和mRNA表达;用RT-qPCR分析直肠组织中促炎性因子TNF-α、IL-6和IL-1β的m RNA表达水平。结果黄芩苷能减轻放射诱发的大鼠直肠纤维化病变,降低放射导致的直肠组织中α-SMA和促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1βmRNA表达的上调、直肠隐窝中cleaved caspase-3表达的上调和Ki-67表达的抑制、直肠上皮中claudin-3...     

自噬介导运动改善心血管疾病的研究进展

心血管疾病是威胁人类健康的重要原因,其死亡率位于所有疾病死亡率的前列.运动作为一种非药物干预手段,可使机体产生代谢适应,保护心血管系统.细胞自噬是存在于真核生物和哺乳动物中的一种重要生物学现象,在维持细胞功能与内环境中发挥关键作用.研究表明,自噬异常与心血管疾病的发生发展密切相关.自噬水平过低或高都可能导致心血管疾病,...     

燕麦纤维改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠胰岛素抵抗的机制研究

目的：研究燕麦纤维对高脂饮食诱导小鼠胰岛素抵抗的影响。方法：采用8w龄C57BL/6J雄性小鼠高脂喂养16w,同时预防性给药,监测血液生化指标,进行糖耐量实验,ELISA法测胰岛素并计算HOMR-IR指数,解剖分离小鼠的内脏脂肪组织并称重,以及取部分组织做HE染色进行形态学观察,研究燕麦纤维对高脂诱导小鼠肥胖和胰岛素抵抗的影响。结果：与模型组比较,阳性药小檗碱组与燕麦纤维组的血糖（GLU）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）、总胆固醇（TC）均能显著降低;燕麦纤维组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）也显著降低,血浆胰岛素水平极显著降低,能增强胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗;血浆中炎症因子TNF-α、IL-6、L-1β及MCP-1显著降低,分别降低了27%、81%、31%、50%。小鼠体质量和内脏脂肪显著减少。脂肪细胞面积减小。结论：燕麦纤维通过减少小鼠内脏脂肪,减少FFA和炎症因子的分泌,改善由高脂饮食诱导的胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性。     

力学刺激诱导细胞自噬的研究进展

自噬是细胞重要的自我保护机制,多种伤害性刺激激活的自噬具有维持细胞稳态和正常功能的作用.此外,自噬还参与调控恶性肿瘤、动脉粥样硬化等多种疾病的发生发展过程.体内细胞处于复杂的力学微环境中,力学刺激参与调控细胞自噬,如压力可诱导心肌细胞的自噬、牵张力调控运动系统多种细胞的自噬、流体剪切力可激活血管内皮细胞和肿瘤细胞的自噬.力学刺激诱导的细胞自噬依赖众多信号通路.细胞骨架作为重要的调节因子,不仅参与细胞力学信号转导,同时可参与调控细胞自噬.因此,细胞骨架与力学刺激诱导的细胞自噬密切相关.本文结合最新的研究成果,综述力学刺激对细胞自噬的影响及其分子机制,以期为研究力学刺激对细胞生物学行为的影响提供新的视角,进而为相关疾病的治疗提供新思路和分子靶点.     

DEHP诱导自噬抑制原始卵泡发育

该文探讨了自噬在邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯[Di(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]所引起的围产期卵巢原始卵泡发育异常这一过程中的作用。将BALB/C鼠随机分为对照组、DEHP组、DEHP与3-MA联合处理组、DEHP与Rapa联合处理组。新生鼠连续腹腔注射5天,孕16.5天(days post coitum,dpc)胎鼠卵巢体外培养6天后收集卵巢组织。HE染色发现,与对照组相比,DEHP组原始卵泡比例明显减少,合胞体卵母细胞增多。TME检测发现,DEHP组存在明显的自噬小体。Western blot发现,DEHP组自噬标志分子LC3和Beclin1蛋白质水平表达显著升高,提示自噬增强。进一步干预自噬发现,DEHP与自噬抑制剂3-MA联合处理后,原始卵泡比例较DEHP单独处理组得到一定程度的恢复。而DEHP与自噬诱导剂Rapa联合处理后,原始卵泡比例进一步减少。该研究结果提示,围产期DEHP暴露可通过诱导自噬抑制原始卵泡发育。     

亚精胺诱导自噬的作用机制

亚精胺(spermidine)是含有3个胺基的低分子量脂肪族碳化物,是存在于所有生物体中的天然多胺之一。自噬(autophagy)对于降解细胞内受损蛋白质和细胞器是必需的。外源性亚精胺可作为自噬的天然诱导剂,并且是安全和无毒的。新近研究表明,亚精胺可通过AKT/AMPK-FoxO3-Atg途径诱导自噬,还能促进组蛋白脱乙酰基酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)向细胞核转运,降低细胞质HDAC4含量,进而增强微管相关蛋白1S(microtubule-associated protein 1S,MAP1S)乙酰化和稳定性以激活自噬。此外,亚精胺可作为乙酰转移酶抑制剂调节EP300活性,进而改变Atg5、Atg7、LC3和Atg12的乙酰化状态。同时,还可通过诱导哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)去磷酸化,激活ULK1/2-Atg13-FIP200复合物参与调控动物机体内的自噬过程。本文就自噬概念和亚精胺诱导自噬作用途径的最新研究进展作一综述。     

金属离子对细胞自噬的诱导作用

自噬是真核生物普遍存在的重要生理过程,通过溶酶体降解错误折叠的蛋白质、异常的细胞器从而循环利用自身内含物。细胞自噬广泛参与多种病理和生理过程,是当前生物医学领域研究的热点之一。自噬的分子机制能够揭示自噬本质,不仅有利于理解自噬的生理意义,也有利于寻找新的药物靶点,为治疗疾病提供理论基础。金属离子能通过不同的信号通路诱导自噬,其研究对药物开发和疾病治疗具有重要的意义。主要从自噬的分子机制、金属离子的诱导作用两方面进行阐述。     

NGAL蛋白诱导食管癌细胞发生自噬

以往研究证明,中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白NGAL(neutrophil gelatinase-associated lipocalin)与食管癌密切相关,改变NGAL表达能够对癌细胞的形态结构产生明显影响,但确切的作用机制不明．在酵母细胞中表达NGAL蛋白,柱层析分离纯化．筛选NGALR(NGAL receptor)高表达与弱表达的人食管癌细胞系EC1.71和EC109作为实验细胞模型．5-FAM标记NGAL蛋白,加入到细胞培养上清中,对比研究NGAL蛋白入胞情况、细胞形态学改变、细胞自噬体产生、自噬相关基因表达、细胞内铁离子与铁蛋白水平以及相关细胞信号转导激酶的活性等．结果表明,NGAL蛋白可经由内吞途径进入食管癌细胞发挥作用,致使细胞发生典型的自噬性形态结构变化,自噬体大量产生,自噬相关基因的表达发生相应变化,ERK被激活,但细胞内的铁离子与铁蛋白未受明显影响．上述结果提示,诱导细胞发生自噬是外源性NGAL蛋白经由内吞途径进入食管癌细胞发挥作用的机制之一,与NGAL蛋白跨膜转铁未见直接关联,而ERK信号转导途径可能参与了这一过程．     

FUNDC1与运动诱导线粒体自噬

线粒体为细胞正常生命活动提供物质和能量,然而各种因素会导致线粒体损伤,衰老及功能紊乱。线粒体自噬是维持细胞稳态,及时清除细胞潜在危险因素的关键过程,FUNDC1是新近发现的一种线粒体自噬受体蛋白,在介导线粒体自噬方面有重要作用。运动是激活线粒体自噬的应激条件,其诱导骨骼肌线粒体自噬及FUNDC1在此过程中的作用机制正逐步明确。本文介绍FUNDC1的结构、功能和调节,分析FUNDC1与线粒体分裂、融合、自噬的关系,探讨运动诱导线粒体自噬过程中FUNDC1的调控机制,为进一步研究提供参考依据。     

HIV-Tat蛋白诱导神经细胞自噬的研究进展

HIV-Tat蛋白是由HIV-1病毒感染细胞后分泌的反式转录激活因子,在HIV感染神经损害中发挥重要作用,是引起艾滋病相关脑病的重要致病因子。自噬即自我吞噬,主要作用是供给机体营养,但异常自噬则引起细胞死亡。HIV-Tat蛋白可以诱导神经细胞自噬,从而使细胞死亡,但引起自噬的机制及信号转导通路不清楚。本文主要从HIV-Tat蛋白诱导神经细胞自噬的机制、信号转导通路等方面进行综述,旨在为进一步研究HIV-Tat蛋白与细胞自噬的关系及寻找新的治疗药物靶点提供参考。