曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌治疗中的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,中国女性乳腺癌发病率逐年上升。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)在近三分之一的乳腺癌患者中呈现基因扩增或受体蛋白高表达。HER-2阳性的乳腺癌患者预后差,术后复发风险高、生存期短。曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体-2的特异性抑制剂[1],在HER-2阳性乳腺癌患者的治疗中得到了广泛的应用,并且曲妥珠单抗分子靶向治疗相比于传统的化疗,具有特异性较强,毒副反应相对较小等优点。它改变了HER-2阳性乳腺癌患者的自然疾病进程,延长了患者的生存时间。本文将从四个方面对曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌患者治疗中的研究、应用及进展进行综述。     

HER2阳性乳腺癌中CD44v6的表达与曲妥珠单抗耐药的关系

目的：探讨曲妥珠单抗在治疗HER2阳性的转移性乳腺癌时,产生耐药性与CD44v6表达的相关性。方法：共66例HER2阳性转移性乳腺癌患者入组。接受曲妥珠单抗治疗的患者37例,其中18例获得了治疗前和治疗后转移性癌组织。采用免疫组化S-P法对治疗前、治疗后的不同乳腺组织进行CD44v6表达的研究。结果：CD44v6在经曲妥珠单抗治疗产生耐药的活检组织中阳性表达程度明显高于治疗前。结论：CD44v6的表达与曲妥珠单抗耐药相关。     

HER2阳性乳腺癌中CD44v6的表达与曲妥珠单抗耐药的关系

目的:探讨曲妥珠单抗在治疗HER2阳性的转移性乳腺癌时,产生耐药性与CD44v6表达的相关性。方法:共66例HER2阳性转移性乳腺癌患者入组。接受曲妥珠单抗治疗的患者37例,其中18例获得了治疗前和治疗后转移性癌组织。采用免疫组化S-P法对治疗前、治疗后的不同乳腺组织进行CD44v6表达的研究。结果:CD44v6在经曲妥珠单抗治疗产生耐药的活检组织中阳性表达程度明显高于治疗前。结论:CD44v6的表达与曲妥珠单抗耐药相关。     

曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的耐药机制及新疗法探索

研究表明大约有20％的乳腺癌患者存在HER2过表达现象。HER2的异常表达及异常信号通路与乳腺癌的侵袭转移、治疗抵抗及不良预后密切相关。在临床上,对于HER2阳性的初期乳腺癌患者常联合曲妥珠单抗及化学药物治疗,但部分患者对曲妥珠单抗产生耐药。因此,研究其耐药机制对于HER2阳性乳腺癌患者的治疗、预后及新疗法的探索具有重要的临床意义。目前引起曲妥珠单抗抵抗的主要机制有：p95-HER2累积、P13K／AKT／mTOR信号异常激活、HER家族受体和IGF-1R信号增加、非受体酪氨酸激酶c-SRC活性增加等。将对上述机制及治疗HER2阳性乳腺癌的新疗法进行综述。     

曲妥珠单抗联合多西紫杉醇在HER-2 阳性晚期乳腺癌中的应用

目的:探讨曲妥珠单抗联合多西紫杉醇在HER-2阳性晚期乳腺癌中的应用。方法:收取2010年2月至2016年1月我院收治的82例HER-2阳性晚期乳腺癌患者作为研究对象,根据不同治疗方案分为观察组及对照组。观察组43例患者给予曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗,多西紫杉醇以3周为1个周期连续用药4个周期,曲妥珠单抗连续使用8周~52周。对照组39例患者只给予曲妥珠单抗单药治疗。对两组患者临床疗效、临床受益反应指数以及不良反应发生情况进行观察与比较。结果:51P1察组总有效率(60.47%)高于对照组(43.59%),但差异无统计学意义(P0.05)。观察组疾病控制率(90.70%)显著高于对照组(71.79%),差异有统计学意义(P0.05)。观察组临床受益反应有效率(76.74%)显著高于对照组(41.03%)差异有统计学意义(P0.05)。两组患者不良反应无显著差异(P0.05)。结论:曲妥珠单抗联合多西紫杉醇对于HER-2阳性晚期乳腺癌有较好的临床疗效及安全性,患者临床受益高。     

曲妥珠单抗联合NSC 74859 对曲妥珠耐药的乳腺癌细胞的抑制作用研究

目的:观察曲妥珠单抗(Trastuzumab)与转录信号转导子与激活子3蛋白(STAT3)抑制剂NSC 74859联用对曲妥珠耐药细胞株SK-BR-3R的生长抑制作用及机理研究。方法:采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法鉴定曲妥珠耐药的SK-BR-3R细胞株并检测曲妥珠单药处理、NSC 74859单药处理以及两药联用处理对SK-BR-3R细胞的生长抑制程度。建立SK-BR-3R的皮下肿瘤模型,观察两药联用对肿瘤生长的抑制效果;通过免疫印迹(Western Blot)实验检测SK-BR-3R细胞中磷酸化HER2(p-HER2),磷酸化STAT3(p-STAT3)及磷酸化AKT(p-AKT)的水平。结果:当曲妥珠浓度在50 nmol/L及NSC 74859的浓度在50μmol/L联用时,较之两药单用显示了显著的抑制效果,其差异具有统计学意义;进一步在建立的SK-BR-3R小鼠肿瘤模型中观察到了曲妥珠联合NSC74859治疗组显示了比曲妥珠或NSC 74859单独使用时更显著的抑瘤效果。最后,免疫印迹实验显示了曲妥珠和NSC74859联合处理显著降低了SK-BR-3R细胞的HER2,STAT3及AKT的磷酸化水平。结论:曲妥珠单抗联合NSC 74859使用可显著抑制曲妥珠耐药的乳腺癌细胞SK-BR-3R的生长,其机制可能是药物协同抑制了对肿瘤生长重要的PI3K/AKT信号通路。本研究可为临床上治疗曲妥珠耐药的乳腺癌提供参考。     

曲妥珠单抗联合SOX方案治疗HER-2阳性晚期胃癌的临床疗效观察

目的:探讨曲妥珠单抗联合替吉奥和奥沙利铂(SOX方案)治疗人类表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性晚期胃癌的临床疗效。方法:选择2014年2月到2016年2月在我院收治的48例HER-2阳性晚期胃癌患者,随机分为实验组和对照组,各24例。对照组患者给予SOX化疗方案,实验组患者给予曲妥珠单抗联合SOX化疗方案,两组患者均给予治疗3个疗程。评价并比较两组患者临床疗效。比较两组患者治疗后不良反应发生情况。检测并比较两组患者治疗前后血清糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)及组织多肽特异性抗原(TPS)水平。结果:实验组患者的有效率(RR)为58.33%、疾病控制率(DCR)为87.50%,均明显高于对照组患者的29.17%和45.83%,差异具有统计学意义(P0.05)。治疗后两组患者血清CA125、CEA及TPS水平均明显低于治疗前,且实验组患者上述各指标均明显低于对照组,差异具有统计学意义(P0.05)。两组患者不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P0.05)。结论:曲妥珠单抗联合SOX方案治疗HER-2阳性晚期胃癌患者临床疗效显著,能够明显降低血清CA125、CEA及TPS水平,不良反应发生率低,值得在临床上推广应用。     

曲妥珠单抗联合常规化疗治疗HER-2过度表达晚期贲门癌患者的临床效果与2年预后

目的：观察并探讨曲妥珠单抗（herceptin,HCP）联合常规化疗治疗HER-2过度表达晚期贲门癌患者的临床疗效与药物安全性分析并化疗后2年内随访结果。方法：将我院2008年11月-2009年10月间入选的HER-2表达＂＋＋＂及以上的72例晚期贲门癌患者随机单盲分为观察组（37例）与对照组（35例）,对照组患者采用DCF（多西紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶）动脉灌注化疗方案,观察组在此基础上联合使用靶向药物HCP,对比两组化疗结束后临床效果、生活质量改善情况、化疗中药物不良反应及2年内生存率。结果：①观察组与对照组化疗效果与生活质量改善情况构成不同（P〈0.05）,观察组部分缓解比例（62.2%）、总有效率（64.9%）及生活质量改善比例（64.9%）均高于对照组水平（42.9%、42.9%、42.9%）;②两组不良发生情况相仿,观察组出现Ⅱ度及以发热（52.8%）、寒战（45.9%）比例与出现心功能障碍的比例（10.8%）高于对照组比例（22.9%、17.1%、0.0%）;③观察组与对照组24个月生存率分别为43.2%、20.0%,死亡者平均存活时间分别为（14.7±2.8）m、（12.5±2.1）m,两指标差别均具有统计学意义（P〈0.05）。结论：HCP联合DCF化疗方案能明显改善HER-2过度表达晚期贲门癌患者疗效与生活质量,并延长患者生存时间,但应警惕联合用药中的心血管毒性。     

高良姜素通过PTEN/AKT信号通路抑制乳腺癌发展并增加曲妥珠单抗抗肿瘤活性

本文旨在研究中药高良姜素对人乳腺癌的治疗作用,对乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗抗癌活性影响及其机制.通过建立乳腺癌肿瘤移植模型,研究高良姜素、曲妥珠单抗以及联合用药后的乳腺癌肿瘤进展,试验结束后获取组织进行免疫化学和免疫荧光分析,并进一步检测不同药物处理对细胞侵袭和转移能力的影响,通过TUNNEL法进行细胞凋亡分析,通过...     

HER2 阳性乳腺癌转移患者最佳治疗方案的研究进展

针对人表皮生长因子受体HER2 的靶向制剂曲妥珠单抗,显著改善了HER2 阳性乳腺癌转移患者疾病的发展状况,提高了 患者的总体生存期（OS）,然而耐药现象时有发生。其它靶向制剂如帕妥珠单抗,酪氨酸激酶受体抑制剂拉帕替尼和ado-transtusumab emtansine等克服了其耐药性,为治疗提供了更多选择。这些HER2 靶向制剂单用或联用已显示出良好的临床功效,但最 佳治疗次序依然未知。随着新型靶向制剂的出现,最佳治疗方案的研究成为热点。本篇综述重点阐述了目前HER2 阳性乳腺癌转 移患者最佳治疗方案的研究进展,以及新型靶向制剂的现有状况。     

A bispecific antibody targeting HER2 and PD-L1 inhibits tumor growth with superior efficacy

Activation of the programmed cell death protein 1 and programmed cell death ligand 1 (PD-1/PD-L1) signaling axis plays important roles in intrinsic or acquired resistance to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-directed therapies in the clinic. Therefore, therapies simultaneously targeting both HER2 and PD-1/PD-L1 signaling pathways are of great significance. Here, aiming to direct the anti-PD-L1 responses toward HER2-expressing tumor cells, we constructed a humanized bispecific IgG1 subclass antibody targeting both HER2 and PD-L1 (HER2/PD-L1; BsAb), which displayed satisfactory purity, thermostability, and serum stability. We found that BsAb showed enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) activity in vitro. In the late phase of peripheral blood mononuclear cell (PBMC)-humanized HER2⁺ tumor xenograft models, BsAb showed superior therapeutic efficacies as compared with monoclonal antibodies (mAbs) or combination treatment strategies. In cynomolgus monkeys, BsAb showed favorable pharmacokinetics and toxicity profiles when administered at a 10 mg/kg dosage. Thus, HER2/PD-L1 BsAb was demonstrated as a potentially effective option for managing HER2⁺ and trastuzumab-resistant tumors in the clinic. We propose that the enhanced antitumor activities of BsAb in vivo may be due to direct inhibition of HER2 signaling or activation of T cells.     

EGFR、HER2、CXCR4在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的:研究EGFR(epidermal growth factor receptor)、HER2(human epidermalgrowth factor receptor-2)及CXCR4(chemokine(C-X-C motif)receptor 4)在NSCLC中的表达,分析它们与NSCLC临床病理特征的的关系。方法:选择我科2009年7月-2012年12月收治的75例非小细胞肺癌(NSCLC)患者为研究对象,支气管镜活检得到NSCLC肿瘤组织标本,免疫组织化学技术分别检测EGFR、HER2、CXCR4在NSCLC组织中的表达,并分析EGFR、HER2、CXCR4的表达与NSCLC患者临床病理指标和生存期的相关性。结果:EGFR、HER2及CXCR4在NSCLC中的表达与患者淋巴转移及远处转移有关(P0.05)。EGFR、HER2及CXCR4在NSCLC中的表达均呈正相关,EGFR与HER2,EGFR与CXCR4,HER2与CXCR4的相关系数分别为r=0.296(P0.01),r=0.578(P0.01),r=0.426(P0.01)。3种基因表达越多,患者中位生存时间越短(P0.05)。结论:EGFR、HER2及CXCR4与NSCLC的发生发展关系密切,针对性的多个靶向抑制,可更好发挥抑癌作用。根据三者不同的表达情况初步筛选出针对靶向治疗的单一或联合靶点,有助于为NSCLC患者提供个体化的治疗方案。为进一步治疗提供依据。     

HER2、VEGF和MVD与胃癌患者临床病理特征的关系

目的：探讨HER2、VEGF的表达和MVD水平及这三者与胃癌的临床病理和生物学特性的关系。方法：胃癌患者26例,其中14例患者接受了全胃切除术,12例患者行胃癌活检,在癌组织中心获得有效标本设为胃癌组,以距离癌组织中心5cm的正常癌组织为正常组。RT-PCR法检测两组胃组织中HER2mRNA的表达;免疫组织化学检测胃组织中VEGF的表达;计算各组微血管密度。结果：与正常组相比,胃癌组HER2mRNA表达明显增加;正常组胃组织VEGF平均灰度值为21．51±4．64,而胃癌组胃组织VEGF平均灰度值为167．23±18．85,两组相比有明显差异;正常组胃组织MVD为13．44±5．34个,与正常组相比,胃癌组胃组织MVD水平（65．74±9．87个）明显增高;HER2与患者TNM分期成正相关,VEGF与患者性别及TNM分期均成正相关,而MVD与患者临床病理特征无相关性。结论：血管内皮生长因子的表达及与胃癌患者临床病理特征的相关性表明,HER2、VEGF两个分子生物标志物在肿瘤的发生发展中具有重要作用,其能够被用来作为预测的侵袭性胃癌预后的重要参数。     

乳腺癌相关的细胞内信号通路

乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤之一.乳腺癌的发生、发展、转移及耐药性的产生与细胞内的信号通路密切相关,其中雌激素受体(estrogen receptor,ER)信号通路、胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor receptor,IGFR)信号通路和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）信号通路尤为重要．深入了解ER、IGFR和EGFR三条信号通路的作用机制及它们之间的交叉对话对于寻找新的更有效的肿瘤治疗靶点至关重要．本文综述了近年来有关ER、IGFR和EGFR三条信号通路研究进展及这三条通路与乳腺癌关系．     

The Role of Multicellular Aggregation in the Survival of ErbB2-positive Breast Cancer Cells during Extracellular Matrix Detachment

The metastasis of cancer cells from the site of the primary tumor to distant sites in the body represents the most deadly manifestation of cancer. In order for metastasis to occur, cancer cells need to evade anoikis, which is defined as apoptosis caused by loss of attachment to extracellular matrix (ECM). Signaling from ErbB2 has previously been linked to the evasion of anoikis in breast cancer cells but the precise molecular mechanisms by which ErbB2 blocks anoikis have yet to be unveiled. In this study, we have identified a novel mechanism by which anoikis is inhibited in ErbB2-expressing cells: multicellular aggregation during ECM-detachment. Our data demonstrate that disruption of aggregation in ErbB2-positive cells is sufficient to induce anoikis and that this anoikis inhibition is a result of aggregation-induced stabilization of EGFR and consequent ERK/MAPK survival signaling. Furthermore, these data suggest that ECM-detached ErbB2-expressing cells may be uniquely susceptible to targeted therapy against EGFR and that this sensitivity could be exploited for specific elimination of ECM-detached cancer cells.     

C-FLIP(L) contributes to TRAIL resistance in HER2-positive breast cancer

Breast cancers with HER2 amplification have a poorer prognosis than the luminal phenotypes. TRAIL activates apoptosis upon binding its receptors in some but not all breast cancer cell lines. Herein, we investigated the expression pattern of c-FLIP(L) in a cohort of 251 invasive breast cancer tissues and explored its potential role in TRAIL resistance. C-FLIP(L) was relatively high-expressed in HER2-positive breast cancer in comparison with other molecular subtypes, co-expressed with TRAIL death receptors, and inversely correlated with the apoptosis index. Downregulation of c-FLIP(L) sensitized SKBR3 cells to TRAIL-induced apoptosis in a concentration- and time-dependent manner and enhanced the activities and cleavages of caspase-8 and caspase-3, without altering the surface expression of death receptors. Together, our results indicate that c-FLIP(L) promotes TRAIL resistance and inhibits caspase-3 and caspase-8 activation in HER2-positive breast cancer.