抗乳腺癌新药 palbociclib

Palbociclib 是 2015 年 2 月 3 日获美国食品药品监督管理局加速批准的乳腺癌新药,联合来曲唑作为以内分泌治疗为基础的初 始方案,用于治疗绝经期女性雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）的绝经期女性晚期乳腺癌。Palbociclib 是首个口服、靶向性 CDK4/6 抑制剂,阻止细胞周期从生长期（G1 期）到 DNA 复制期（S1 期）的转变,从而抑制肿瘤增殖,其上市为 晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。介绍 palbociclib 的化学合成、临床前药理学研究、临床研究及专利保护情况等 , 为抗乳腺癌新药 研发提供参考。     

CDK4/6信号通路靶向治疗剂在癌症治疗中的研究进展

多数癌症的发生发展都具有细胞周期高度活化的特性。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)不仅在细胞有丝分裂中发挥了巨大作用,而且参与了衰老、凋亡和组蛋白调节等诸多生物学过程,并在多种癌症的发生发展中被异常激活。FDA批准了Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等3种靶向CDK4/6的抑制剂,在临床上也取得了显著的疗效,有效地延长了内分泌治疗耐药的乳腺癌患者以及其他多种类型癌症患者的生存期。但这些抑制剂的临床应用也面临着获得性耐药等问题。文中综述了CDK4/6参与的生物调控过程,及其抑制剂在癌症治疗中的应用和面临的耐药性挑战。     

RB-E2F信号通路与乳腺癌及其治疗

视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma gene, RB1）突变或调节CDK-RB-E2F通路其他成分的突变存在于几乎所有人类恶性肿瘤中。因此,通过抑制细胞周期蛋白激酶（CDK）来实现对细胞周期的调控,在肿瘤治疗中越来越显示出其优势。目前,CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）联合芳香酶抑制剂,治疗ER 阳性乳腺癌是很有效的临床应用。研究显示,CDK-RB-E2F信号通路,对控制乳腺细胞增殖发挥关键作用。近期的研究结果,揭示了该通路在肿瘤发展、血管生成及转移中的作用。并且,E2Fs是不依赖于其他临床参数的乳腺癌预后指标。本综述总结了乳腺癌中RB E2F通路的最新研究进展,并且讨论应用高通量基因组学研究,筛选获得乳腺癌中CDK4/6抑制剂重要的作用靶点,旨在发展更有效的联合治疗手段。     

雌激素受体阳性乳腺癌耐药机制的研究进展

雌激素受体(ER)信号与乳腺癌细胞中其他重要信号通路之间存在诸多内在联系。许多细胞信号转导和细胞周期通路的治疗靶点在乳腺癌内分泌治疗中取得了成功,并且被广为关注。本文综述了在内分泌抵抗乳腺肿瘤治疗中干预的两个主要信号途径:PI3K/Akt/mTOR细胞信号通路和cyclin D1/CDK4/6细胞周期信号通路,突出强调目前临床的普遍用法和新的临床实验及基础研究。     

乳腺癌CDK4/6抑制剂设计策略的生物信息学研究

通过多种生物信息学工具对CDK4/6蛋白质特性进行系统性分析,对这2种蛋白质产生更深入的了解,并以分析结果为基础,提出针对乳腺癌的CDK4/6抑制剂的设计策略。利用三维建模、位点预测、蛋白相互作用网络构建等软件对CDK4/6的蛋白质结构、翻译后修饰位点、蛋白质相互作用关系及其参与的生物学过程、通路等进行预测分析。CDK4/6均具有较为特殊的三级结构,可为其抑制剂的设计提供有利条件;2种蛋白都存在一定数量的蛋白磷酸化位点及O-糖基化位点,但不存在N-糖基化位点;与CDK4/6产生相互作用的蛋白质数量众多,但大部分为CDK蛋白家族成员及CCN蛋白家族成员;GO及KEGG分析结果显示,2种蛋白共同参与p53信号通路及PI3K-Akt信号通路,并在细胞对外界刺激的反应中起到作用。预测及分析结果表明,可通过空间特异性结合、修饰位点抢占及变构、多通路多形式共同抑制等方式对CDK4/6抑制剂进行设计和改造。为该类研究的进一步发展铺垫了理论基础,为探索多元化癌细胞抑制方案提供了新的思路和角度。     

CDK4和CDK6在甲状腺乳头状癌中的表达及其临床意义

目的探讨细胞周期素依赖性蛋白激酶4(cyclin-dependent kinases 4,CDK4)和细胞周期素依赖性蛋白激酶6(cyclin-dependent kinases 6,CDK6)在甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)组织中的表达及其临床意义。方法免疫组织化学检测73例PTC及其癌旁正常组织中CDK4和CDK6的表达,分析两者与PTC患者临床病理特征的关系。结果 CDK4和CDK6在PTC的阳性表达率分别为58.9%和52.1%,显著高于癌旁正常组织的6.8%和11.0%。CDK4和CDK6在Ⅲ+Ⅵ期PTC中的阳性表达率均显著高于Ⅰ+Ⅱ期,在有淋巴结转移的阳性表达率均显著高于无淋巴结转移,而与患者性别、年龄、肿瘤大小、包膜侵犯无关。双变量相关性分析显示CDK4和CDK6具有密切正相关关系。结论 CDK4和CDK6在PTC中高表达,且与临床分期和淋巴结转移存在相关性,可能在肿瘤的恶性转化方面有重要作用。     

CSN4基因干扰对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖和凋亡的影响

乳腺癌目前是危害女性常见的恶性肿瘤,研究发现COP9复合体中的各个亚基与恶性肿瘤的发生发展密切相关,且CSN4亚基对整个复合体具有很重要的调节作用。为探讨CSN4基因在乳腺癌细胞中的生物学功能及其分子作用机制,本研究首先在乳腺癌细胞MDA-MB-231中,成功建立了慢病毒介导的CSN4基因的干扰表达体系,并通过细胞表型实验、CCK8实验和细胞克隆形成实验证实CSN4基因表达的干扰能显著抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖速率和克隆形成能力。流式细胞检测结果表明,干扰CSN4的表达能显著增加Sub G_1期乳腺癌MDA-MB-231细胞比例;凋亡检测结果表明,干扰CSN4的表达能显著增加早期凋亡和晚期凋亡细胞的比例,这证明干扰CSN4的表达能够促进乳腺癌细胞凋亡。最后,通过Western blot实验证实CSN4能调控CDK6和Caspase3蛋白的表达,激活Caspase3切割PARP,揭示CSN4可调控CDK6和Caspase3的表达从而影响乳腺癌细胞的增殖和凋亡。本研究结果进一步加深了人们对乳腺癌细胞凋亡和细胞生长的分子机制的认识,同时也进一步揭示了CSN4在肿瘤生物学中的作用和机制。     

CDK 抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展

细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）为细胞周期调节的关键激酶，参与细胞增殖、转录、存活等生理过程。 CDK 在多种肿瘤中异常活化，是抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。目前已有 1 个 CDK 抑制剂（palbociclib, CDK4/CDK6 抑制剂）被美国 食品药品监督管理局批准于 2015 年上市，数十个 CDK 抑制剂处于针对实体瘤和血液系统肿瘤的临床或临床前研究阶段。综述目前抗肿瘤 领域 CDK 抑制剂的研发现状、遇到的问题和可能的解决方案，并讨论其临床应用的可能。     

葡萄糖6-磷酸脱氢酶调控细胞周期蛋白E1和细胞周期蛋白依赖性激酶2促进细胞增殖及其在肾透明细胞癌中的预后价值

肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是一种转移率高、预后差的细胞代谢性疾病,对其有效诊疗及预后分子标志物的研究十分重要。葡萄糖6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphatedehydrogenase, G6PD)在ccRCC中高表达,并提示患者不良预后,其促进ccRCC细胞增殖的分子机制有待进一步揭示。本研究发现,降低G6PD可抑制细胞周期G₁/S期转化并显著抑制ccRCC细胞增殖。G6PD可在细胞水平调控G₁/S期转化及增殖相关因子Cyclin D1,CDK4,CDK6,Cyclin E1和CDK2基因表达。TCGA数据库分析结果表明,ccRCC 中Cyclin D1,Cyclin E1 和 CDK2的mRNA 水平显著升高,而CDK4表达无明显差异,CDK6表达却显著降低。相关性分析结果显示,G6PD与Cyclin D1呈显著负相关(P<0.0001),G6PD与CDK4,CDK6之间无显著相关性(P>0.05),G6PD与Cyclin E1(P<0.0001)以及CDK2(P<0.05)显著正相关。进一步免疫组化检测结果表明,Cyclin E1和 CDK2在ccRCC肿瘤组织中表达显著升高。生存预后分析结果显示,Cyclin D1高表达提示ccRCC患者整体预后更为良好,CDK4和CDK6表达水平在ccRCC患者总生存率预测中无意义;而Cyclin E1和CDK2高表达均可提示ccRCC患者预后不良。进一步细胞水平检测发现,Cyclin E1、CDK2表达降低可显著逆转G6PD促进ccRCC细胞增殖的能力。综上,与增殖相关因子Cyclin D1,CDK4和CDK6相比,G6PD有可能通过促进Cyclin E1和CDK2表达升高而发挥促进 ccRCC肿瘤细胞增殖的作用,并且这3者的异常高表达有望成为ccRCC患者不良预后的独立生存预测因素。     

CDK16在人类癌症中的作用与机制

细胞周期蛋白依赖性激酶16(cyclin-dependent kinase 16,CDK16)是细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)家族中重要的成员之一,参与了一系列生物学过程,包括调控细胞的周期进程、肿瘤转移、凋亡、代谢和自噬等。CDK16在肿瘤的发生发展中起到重要的调控作用,包括肝癌、乳腺癌、肺癌、肠癌等。因此,CDK16在肿瘤早期诊断、预后、靶向治疗等方面具有巨大的临床应用潜力。本文就CDK16在人类癌症中的作用及机制进行综述,并对靶向CDK16在临床的应用展开讨论。     

p16、cyclin D1在消化道癌细胞周期调控中的关系探讨

P16和cyclinD1是参与细胞周期调控及维持细胞正常增殖的关键蛋白,通过G1/S监测点即R点（restriction point）发挥调控作用。cyclinD1与CDK4/6（细胞周期依赖性激酶）结合形成cyclinD1/CDK4/6复合物,促使CDK4/6活化,细胞越过G1/S监测点进入细胞分裂周期。P16可重复地和特异性地与cyclinD1竞争调控CDK4/6,抑制两者的激酶活性,使细胞不能快速通过G1/S转换。由此可见,两者相辅相成、相互制约,其适时适度的表达是细胞周期得以正常运转的前提。近年来,大量的研究结果显示,P16基因的缺失及cyclinD1过度表达与恶性肿瘤发生、发展、及恶化关系密切。因此,对P16和cyclinD1的深入研究将有助于胃肠道肿瘤的分期、疗效判断、预后、转移、复发和治疗。     

N6-甲基化腺苷修饰在乳腺癌中的研究进展

表观遗传学在乳腺癌的恶性进展中起到重要作用,其中N⁶-甲基化腺苷(m⁶A)修饰是最丰富的RNA修饰,参与调节乳腺癌细胞恶性行为的通路及癌细胞所处的肿瘤微环境。同时,乳腺癌发病率居于我国女性恶性肿瘤首位,近年来首次发病年龄趋于年轻化,是严重危及我国女性健康的疾病之一。然而,乳腺癌早期治疗预后较好。当晚期出现转移后,患者5年生存率差。m⁶A作为一种可能用于乳腺癌早筛的生物标志物及新的药物治疗靶点,给乳腺癌的早期治疗提供了新的研究方向。本文系统地综述了m⁶A修饰相关因子及其在乳腺癌恶性行为中发挥的调控作用,并列出现已知的一些靶向药物和潜在的早筛方法,为乳腺癌的诊断、治疗、监测提供新的思路。     

Polo样激酶1抑制剂Rigosertib对细胞放射损伤的防护作用

DNA双链断裂是电离辐射诱发最严重DNA损伤,能启动细胞周期阻滞、修复和死亡系列信号反应,其中周期阻滞是DNA损伤应答的重要过程,为DNA损伤修复提供了充足的时间。周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)、周期蛋白依赖性激酶1(cyclin-dependent kinase1,CDK1)和Polo样激酶1(Polo-like kinase 1,PLK1)等是细胞周期调控关键激酶,其抑制剂可以阻滞细胞周期进程,是否具有细胞放射防护作用有待进一步探究。本文选择人宫颈癌细胞HeLa、人正常乳腺细胞MCF-10A以及人脐静脉上皮细胞HUVEC为研究对象,研究比较了PLK1抑制剂Rigosertib、Volasertib, CDK4/6抑制剂Palbocilib, CDK1抑制剂Ro-3306的辐射防护作用。流式细胞术检测表明,Rigosertib、Volasertib、Ro-3306将细胞阻滞于G₂期(P<0.05,P<0.01或P<0.001),Palbocilib将细胞阻滞于G₁     

CDKs和CKIs在胃癌细胞周期调控中的相关性

研究 CDKs和 CKIs在调节胃癌细胞周期进程中的作用表明 ,全反式视黄酸 ( ATRA)通过诱导细胞滞留在 G1/G0 期而抑制胃癌细胞生长 .Western blot分析显示 ,ATRA可上调 p2 1 waf1/ cip1的表达 ,而抑制 p1 6ink4 的表达 .免疫沉淀及活性测定表明 ,CDK2 激酶活性可被 ATRA抑制 ,而CDK4 活性先被诱导上升 ,2 4 h后逐渐下降 .另外 ,ATRA可以调节 Rb蛋白的磷酸化和 c- myc蛋白的表达 .由此证实 ,ATRA诱导胃癌细胞滞留于 G1/G0 期与其上调 p2 1 waf1/ cip1的表达和抑制CDK2 和 CDK4 激酶活性 ,进而抑制 Rb蛋白的磷酸化和 c- myc的表达有关 . Rb蛋白是 ATRA抑制胃癌细胞生长的下游调节因子 .另外 ,p1 6ink4 的功能在胃癌细胞中可能丧失 .     

血清间皮素联合CDK6诊断早期卵巢癌的临床价值研究

目的:探讨血清间皮素联合CDK6诊断早期卵巢癌的临床价值。方法:选择2014年6月~2017年6月就诊于我院妇产科的51例I~Ⅱ期卵巢癌患者(实验组)及同期经病理确诊为正常卵巢组织的43例患者(对照组)为研究对象,检测和比较其血清MSLN、CA125、CA199、HE4、VEGF-C水平及卵巢癌组织CDK6的表达。采用多因素logistic回归进一步分析两种间上述有显著差异的指标。同时,对新指标与血清CA125、CA199水平进行相关性分析,ROC曲线分析其对早期卵巢癌的诊断价值。结果:实验组血清MSLN、CA125、CA199、HE4、VEGF-C水平及CDK6表达均显著高于对照组(P0.05)。多因素logistic分析结果显示血清MSLN、CA125、CDK6表达对早期卵巢癌的诊断有价值(P0.05),且血清CA125的影响程度最高(RR=1.421)。卵巢癌患者血清MSLN(r=0.573,P=0.013)和卵巢癌组织CDK6表达(r=0.412,P=0.037)与CA125呈正相关关系。ROC曲线提示血清MSLN、CDK6表达、血清CA125及MSLN联合CDK6诊断早期卵巢癌的ROC曲线下面积分别为0.639、0.700、0.715、0.765,MSLN联合CDK6的曲线下面积最大。结论:血清MSLN联合癌组织CDK6的表达诊断早期卵巢癌的临床价值明显优于常规血清学指标CA125、CA199。     

周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶及相关激酶抑制剂在细胞周期进程中的调控机制研究进展

在细胞发育过程中,细胞周期起着至关重要的作用。细胞周期进程主要受细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)、周期蛋白和内源性CDK抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors,CKI)调控。其中,CDK是主要的细胞周期调节因子,可与周期蛋白结合形成周期蛋白-CDK复合物,从而使数百种底物磷酸化,调控分裂间期和有丝分裂进程。各类细胞周期蛋白的活性异常,可引起不受控制的癌细胞增殖,导致癌症的发生与发展。因此,了解CDK的活性变化情况、周期蛋白-CDK的组装以及CKI的作用,将有助于了解细胞周期进程中潜在的调控过程,为癌症与疾病的治疗和CKI治疗药物的研发提供基础。本文关注了CDK激活和灭活的关键事件,并总结了周期蛋白-CDK在特定时期及位置的调控过程,以及相关CKI治疗药物在癌症及疾病中的研究进展,最后简单阐述了细胞周期进程研究面临的问题和存在的挑战,以期为后续细胞周期进程的深入研究提供参考和思路。     

SRC-3与乳腺癌的关系研究进展

类固醇受体辅助活化因子-3(SRC-3)是p160类固醇受体辅助活化因子SRC基因家族的成员,与体内多种肿瘤的形成密切相关。SRC-3不仅可以通过多种信号转导通路参与乳腺癌的发生,还与部分乳腺癌患者产生内分泌药物治疗抵抗的分子机制有关。临床治疗研究中发现,SRC-3和人表皮生长因子受体-2的共同过度表达常预示着乳腺癌患者较差的生存率。因此,SRC-3有望成为抗癌治疗的新靶点,解决目前内分泌治疗的药物抵抗问题,给更多乳腺癌患者带来福音。     

肾癌免疫治疗的研究进展CSCD

肾癌起源于肾小管上皮,恶性程度很高,患者就诊时大多已经发生转移。虽然VEGF和m TOR为主的靶向治疗大大改善了肾癌的治疗现状,但患者最终会出现耐药。幸运的是肾癌具有潜在的免疫原性,PD-1/PD-L1抑制剂、个体化疫苗和CAR-T疗法等免疫疗法显示了巨大的临床效益。而且PD-1/PD-L1抑制剂与抑制血管生成或CDK4/6抑制剂等药物联合使用可以发挥出更强的治疗效果。在肾细胞癌中针对免疫治疗靶点和肿瘤生物学的进一步研究有望提供更有效的治疗手段,改善患者预后。然而这些新的免疫疗法发挥作用的同时,随之也会带来很多毒副作用。因此探索预测治疗反应的生物标志物十分重要,可以帮助确定哪些肾细胞癌患者适合这类治疗,提高治疗效应并使毒副作用降到最低。本文就肾癌中新的免疫治疗通过不同的分子机制抑制肾癌的发展和用于治疗的靶点而展开综述。     

肾癌免疫治疗的研究进展

肾癌起源于肾小管上皮,恶性程度很高,患者就诊时大多已经发生转移。虽然VEGF和m TOR为主的靶向治疗大大改善了肾癌的治疗现状,但患者最终会出现耐药。幸运的是肾癌具有潜在的免疫原性,PD-1/PD-L1抑制剂、个体化疫苗和CAR-T疗法等免疫疗法显示了巨大的临床效益。而且PD-1/PD-L1抑制剂与抑制血管生成或CDK4/6抑制剂等药物联合使用可以发挥出更强的治疗效果。在肾细胞癌中针对免疫治疗靶点和肿瘤生物学的进一步研究有望提供更有效的治疗手段,改善患者预后。然而这些新的免疫疗法发挥作用的同时,随之也会带来很多毒副作用。因此探索预测治疗反应的生物标志物十分重要,可以帮助确定哪些肾细胞癌患者适合这类治疗,提高治疗效应并使毒副作用降到最低。本文就肾癌中新的免疫治疗通过不同的分子机制抑制肾癌的发展和用于治疗的靶点而展开综述。     

细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究

细胞周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kinase 2,CDK2)是CDK家族中的重要成员之一.CDK2的表达或功能异常与多种疾病(如肿瘤、病毒复制与感染、免疫缺陷性疾病和雄性不育等)发生机制密切相关.CDK2抑制剂已成为抗肿瘤药物研发中的一个重要靶点.该文对CDK2在细胞周期调控、细胞增殖、细胞...