Hippo信号通路在肠道稳态、再生及癌变过程中的作用及机制

肠道是人体最重要的消化器官之一,急慢性肠炎、肠道肿瘤等肠道疾病严重威胁着人类的健康,因此对肠道生理及病理机制的研究具有重要的科学意义及临床价值。Hippo信号通路在细胞增殖与分化、组织损伤再生、肿瘤发生和发展过程中起重要作用,参与肠道中众多生理及病理进程的调控。本文结合近年来肠道相关Hippo信号通路的研究进展,对该领域的前沿信息进行概括总结,重点阐述了Hippo信号在肠稳态、再生与癌变过程中的作用,并在此基础上展望了肠道中Hippo信号通路研究的前景及潜在的临床价值。     

微生物药物在神经系统疾病中的研究进展

最近大量的研究表明,肠道微生物与帕金森病、抑郁症、孤独症谱系障碍和阿尔茨海默症等神经系统疾病的发生发展密切相关。其中涉及神经内分泌代谢、神经和免疫等途径,肠道微生物稳态经由以上途径参与大脑功能的维持与调控。反之,脑功能的紊乱也会破坏微生物组成以及肠道屏障的完整性。“肠-微生物-脑轴”近年来成为神经科学研究的焦点。肠道微生物产生的代谢产物可从肠腔进入人体血液循环系统,通过靶向特定器官、调控信号通路以及配-受体结合等方式,调控神经系统疾病的发生与发展。针对“肠-微生物-脑轴”所研发的多种微生物药物为治疗神经系统疾病打开了新的窗口,然而其具体作用机制仍不明确。本综述介绍微生物药物在神经系统疾病治疗方面的最新研究进展,解析其可能的作用机制,并对未来的研究方向进行展望。     

肠道菌群与神经精神系统疾病研究进展

过去,我们认为大脑通过激素、神经系统调控胃肠道功能。现在,越来越多的研究聚焦于脑肠轴(brain-gut-axis)。该通路的重要参与者——肠道菌群(gut microbiota)也可以通过肠道神经系统、神经内分泌系统以及神经免疫系统调控大脑功能,进而影响疾病的发生发展,如癫痫、阿尔茨海默症、自闭症、情绪障碍等。总而言之,肠道菌群可能是情绪、认知、疼痛、饮食习惯、睡眠等的关键调节者,并且可能参与了从情感性疾病到神经系统疾病(如癫痫、阿尔茨海默症和自闭症等)的发生发展。研究肠道菌群与人类癫痫、神经退行性疾病以及精神疾病的相互作用关系及其机制,对重新认识神经精神相关疾病的发生发展、优化治疗措施至关重要。     

肠道菌群调控慢性疼痛机制的研究进展

近年来, 肠道菌群与肠-脑轴的相互作用逐渐被认识, 肠道菌群参与调控神经系统相关疾病的机制也日益被关注, 其中肠道菌群可参与调控多种慢性疼痛, 包括内脏痛、炎性痛、神经病理性疼痛和头痛等。肠道菌群本身的成分以及其代谢产物和副产物会通过调控多种细胞信号通路及神经递质干预慢性疼痛的发生和发展。本文对已发表的肠道菌群调控慢性疼痛的相关研究进行了广泛检索及总结, 并在此基础上综述肠道菌群参与慢性疼痛的机制, 以期为研发通过调控肠道菌群而发挥镇痛作用的靶点药物提供理论基础。

     

信号分子通路网络对肠干细胞增殖和分化的调控

肠道具有营养吸收和不断更新的屏障保护双重优势,而肠道隐窝底部的干细胞是其实现多重生理功能的结构基础。本文总结当前对肠干细胞(intestinal stem cells,ISCs)的增殖分化影响的相关研究,罗列了Notch信号通路、BMP信号通路、Wnt信号通路、EGF信号通路及Hippo信号通路对ISCs增殖和分化的影响,其中Notch信号:维持ISCs并平衡分泌系祖细胞与吸收性祖细胞; BMP信号:调控ISCs分化并改变EEC细胞亚型分泌的激素谱系; Wnt信号:调控ISCs增殖; EGF信号:调控ISCs增殖速率; Hippo信号:调控ISCs增殖和分化,并且相关信号通路之间形成交叉互作网络,以协调ISCs增殖与分化,维持肠道的生理功能。     

微生物-肠-脑轴与神经系统疾病的研究进展

肠道微生物对神经系统疾病 (如帕金森病、抑郁症和阿尔兹海默症等) 的治疗具有辅助治疗的作用。其主要通过神经通路、免疫通路以及微生物代谢物等途径在肠-脑轴的作用下影响大脑功能和宿主行为。因此,文中结合国内外的研究进展,就微生物-肠-脑轴在神经系统疾病中的主要作用进行探讨,以期为神经退行性疾病的治疗提供新思路。     

微生物-肠-脑轴的研究进展

肠道微生物群能够调节宿主肠道稳态,同时参与调节宿主神经系统功能和行为。肠道菌群失调可能导致宿主神经系统功能障碍,从而引发神经退行性疾病。因此,研究微生物在肠?脑轴中发挥的作用及其机制,靶向调控肠道微生物菌群结构和功能,将为神经系统疾病的诊断与治疗提供新的手段。近年来,有关肠道微生物与机体神经系统间的互作研究受到了广泛关注,然而其具体的调控机制还未明晰。因此,本文综述了肠道微生物对宿主神经健康的调节作用,以及肠道微生物与宿主间的互作在调节神经功能、行为的潜力等研究进展,为更好地了解肠道微生物在调控宿主神经系统功能和行为的作用机制提供参考。     

肠道菌群-肠-脑-肌轴信号交流的研究进展

肠道菌群及其代谢产物在老年神经退行性疾病、胃肠道疾病以及肌肉骨骼系统性疾病的发病与康复中的作用越来越受到关注。肠道菌群及其代谢产物可通过免疫、内分泌和神经系统等多种途径调节大脑神经或肌肉骨骼系统功能;反之,肠道、大脑或肌肉骨骼系统也可通过炎症、代谢或线粒体通路作用于肠道系统,调节肠道菌群微生态,形成肠道菌群与肠-脑、肠-肌、 肠-脑-肌之间的双向信号交流机制,从而影响机体健康。因此,本综述总结了肠道菌群如何通过代谢产物、肠道通透性和免疫-神经通路建立起肠-脑-肌之间的相互联系,为促进大脑神经的可塑性和改善肌肉健康提供新思路。     

肠道菌群对肠道神经-内分泌-免疫系统的影响及其病理生理意义

神经、内分泌、免疫系统之间的相互作用使胃肠道得以对其吸收的各种食物、遭遇的各种病原体以及在此寄宿的多种微生物作出反应,维持机体的稳态。然而,肠道菌群紊乱可能会通过影响肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、肠内分泌细胞和免疫细胞的活动引起或加重疾病的发生和发展。本文将围绕肠道菌群对肠道神经-内分泌-免疫系统的影响及其病理生理意义作一综述。     

NRG-1/ErbB4通路与脑缺血再灌注损伤细胞凋亡关系及电针干预作用

神经通路在电针治疗脑缺血再灌注损伤（CIRI）领域研究日渐深入。NRG-1/ErbB4通路是神经调节素（NRG）与其ErbB受体组成的一条在细胞的增殖分化以及神经系统发育等生命过程中起着关键作用的神经信号传导通路,前期研究发现该通路与神经发育异常疾病、心力衰竭、心肌梗死以及癌症等疾病密切相关。近年,国内外研究发现CIRI后细胞凋亡与该通路以及Caspase-3、NF-κB、Bcl-2/Bax等因子的调控有关。本文综述NRG-1/ErbB4通路以及相关凋亡因子在CIRI治疗中的研究进展。     

小窝蛋白-1在细胞衰老及衰老相关疾病中的作用

胞膜小窝(caveolae)是细胞质膜内陷所形成的囊状结构.小窝蛋白(caveolin)是胞膜小窝区别于其它脂筏结构的特征性蛋白分子,维持胞膜小窝的结构和功能,包括3个家族成员小窝蛋白-1、小窝蛋白-2和小窝蛋白-3.其中,小窝蛋白-1是参与胆固醇平衡、分子运输和跨膜信号发放事件的主要结构成分,从而调节细胞的生长、发育和增殖．小窝蛋白-1在细胞衰老中起着重要调控作用,主要通过p53-p21及p16-Rb信号通路抑制细胞增殖、酪氨酸激酶的级联反应,调控粘连信号级联、胰岛素信号及雌激素信号系统等途径调控衰老进程．衰老过程中不同器官小窝蛋白-1变化趋势不尽一致．近年研究还发现,小窝蛋白-1与神经系统退行性疾病、糖尿病、动脉粥样硬化等衰老相关疾病密切相关,通过调节多条信号通路参与这些疾病的发生发展．本文结合最新研究进展,对小窝蛋白-1在细胞衰老进程的作用及参与衰老相关疾病进行综述．     

Wnt信号转导通路与神经发育研究进展

Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白家族,Wnt信号蛋白与细胞表面的多种受体相互作用,参与诸多生命过程。对神经系统发育的研究表明,Wnt信号通路在神经发生,神经祖细胞增值、分化,神经干细胞的自我更新,轴突导向等过程中起重要调控作用。多项研究已经证实,Wnt通路失调与诸多神经系统疾病有密切关系。Wnt信号通路的突变或异常,将会引起神经系统发育缺陷。然而,对Wnt非经典信号通路的研究,尤其是新受体Ryk的调控作用的认识迄今仍不全面。根据国内外相关研究,阐述了经典Wnt信号通路Wnt/β-catenin途径的同时也对Wnt/Ryk非经典信号途径这一研究新领域做了讨论。在非经典信号通路中,Ryk-ICD的剪接对于前体细胞的神经分化起重要作用。本文分析了Wnt/β-catenin和Wnt/Ryk信号通路在神经发育中的作用,有助于深入理解神经发育过程中Wnt信号通路的作用机制。然而,Ryk-ICD引导因子、分子机制等问题仍待进一步研究,而这将有利于理解神经干细胞分化机理。     

特立独行的第二脑——肠神经系统

肠神经系统(enteric nervous system, ENS)由分布在肠壁的黏膜下及肌间两个神经丛组成,能独立地控制和调节胃肠的消化和吸收功能,被称为机体的第二脑(the second brain)或肠脑(gut brain)。ENS相对于中枢神经系统(central nervous system,CNS),在神经元的性能和环路上有着明显的独特性。ENS和CNS通过交感和副交感神经以及外周初级感觉神经组成反馈环路(脑-肠轴),影响个体的情绪、食欲和行为等其他功能。肠神经功能异常引起的胃肠功能紊乱不仅导致消化功能异常,还引起内脏痛及情绪和行为异常,如肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS),严重影响病人的生活质量。然而,从世界范围来看,对ENS研究的深入程度和投入规模远低于对CNS的研究,在中国尤其如此。回顾ENS的研究历史,一个突出的问题是忽视了ENS的神经元及其神经网络和功能活动的特异性。本文将简介ENS结构和功能,举例重点阐述ENS独有的特性和重要意义,以期使更多的基础和临床研究领域的同仁们加深对ENS独特性的认识,促进ENS和相关疾病研究的进展。     

CXCL12/CXCR4轴对NPC调节的研究进展

基质细胞衍生因子1α(SDF-1α/CXCL12)属于趋化因子CXC家族,与其受体CXCR4组成的CXCL12/CXCR4轴,在大脑生理和病理状态下都发挥着重要作用。CXCL12能与神经祖细胞(NPC)表面上的受体CXCR4结合,从而激活CXCR4下游不同的信号通路,参与调节NPC静息、激活、增殖、迁移和分化等活动。在中枢神经系统(CNS)疾病发生后,大脑中CXCL12会激活内源的NPC,促进NPC增殖并迁移至病灶区域,最终分化为神经元并整合入神经系统,促进神经功能恢复。深入理解CNS疾病时期CXCL12/CXCR4轴对NPC调控作用,对内源性和外源性的NPC应用于CNS疾病具有重要意义。现主要对CXCL12/CXCR4轴调控NPC活动的作用机制及相关信号通路进行综述。     

Hippo信号调控果蝇中肠稳态维持的机制研究

Hippo信号通路是近年来发现在进化上高度保守的肿瘤抑制信号通路,能通过协调细胞增殖与凋亡来控制组织、器官发育的大小,并在干细胞的自我更新及组织稳态维持中发挥着极其重要的作用。Hippo信号通路关键成员的活性异常可以导致包括癌症在内的多种疾病的发生。因此,Hippo信号通路成员的蛋白稳定性调控是Hippo信号通路研究的重点之一。果蝇中的研究表明,Hippo信号通路上游成员Pez的蛋白稳定性受NEDD4(neural precursor cell expressed developmentally down-regulated protein 4)家族泛素连接酶Su(dx)及Kibra的共同调节,进一步的研究揭示了该调控过程的具体分子机制。该调控在维持果蝇中肠干细胞(intestinal stem cell,ISC)稳态平衡中发挥了重要作用。在哺乳动物细胞中的研究则提示该调控机制存在进化上的保守性。这些研究成果不仅加深了我们对Hippo信号通路调控果蝇肠稳态功能的认识,还为我们研究相关肿瘤发生发展的机制和发掘潜在的肿瘤治疗靶点提供了新的思路。     

颗粒蛋白前体与神经系统疾病

颗粒蛋白前体(progranulin,PGRN)是一种分泌性糖蛋白,具有促进细胞增殖、抗炎、营养等多种生理功能,广泛参与炎症反应、损伤修复、生长发育及代谢调控等多项重要的病理及生理活动。近年来的研究表明,PGRN在神经系统疾病的发生与发展过程中具有重要的作用。综述了PGRN在脑组织中的表达、相关的信号通路及生物学功能,以及PGRN在各类神经系统疾病中的研究进展。     

基于肠脑轴传播α-突触核蛋白诱发帕金森病的研究进展

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是最常见的神经退行性疾病,随着我国人口老龄化加剧,PD病人的增加将造成严重的经济和医疗负担。PD的典型病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的死亡以及多巴胺能神经元中异常聚集的淀粉样蛋白α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)形成病理包涵体即路易小体(Lewy body)。研究发现路易小体不仅存在中枢神经系统中,也同样存在于外周神经系统。肠道内丰富的肠神经系统被称为“第二大脑”。肠脑轴的发现也证明α-Syn能在大脑和肠道进行双向传输。肠道中也存在着庞大的微生物群,这些微生物参与病理性α-Syn的形成和传输。因此文中基于肠脑轴探讨α-Syn在大脑和肠道的双向传输关系,尝试探索肠道微生物群对α-Syn异常聚集的影响。结合目前PD病人的研究和动物模型尤其是非人灵长类实验的研究,希望为PD疾病的筛查和诊断提供参考。     

mGluR 1／5介导的下游信号通路

代谢型谷氨酸受体l／5（mGluR1／5）是G蛋白偶联受体家族C的重要成员之一,该受体及其介导的下游信号在调节神经系统的正常生理功能起着非常重要作用,并与相关神经系统退行性疾病密切相关。文章介绍了mGluR1／5所介导的信号通路、信号通路调控的分子机制以及其他GPCR受体的相互作用对信号共同调节的分子机制等方面最新研究进展。     

柯萨奇病毒B组5型非结构蛋白抑制NF-κB信号通路的作用机制研究

目的 柯萨奇病毒B组5型（CVB5）是手足口病的重要病原体之一,可导致发热、皮疹或疱疹等临床症状,重症者出现神经系统疾病,甚至死亡。天然免疫应答是机体抗病毒入侵的第一道防线,其中核因子κB (NF-κB)是宿主天然免疫反应中的重要蛋白质,然而关于CVB5感染后调控NF-κB介导信号通路的研究尚鲜有报道。方法 本研究通过检测启动子活性、促炎因子水平以及通路中关键蛋白表达等,阐明CVB5对NF-κB信号通路的调控作用机制。结果 CVB5感染可抑制促炎因子表达和p65的磷酸化。CVB5非结构蛋白（NSP）可抑制促炎因子表达以及重要蛋白p65和IκBα的磷酸化。经STRING11.1数据库预测表明,CVB5 3CD蛋白与宿主多聚胞嘧啶结合蛋白1 (PCBP1)具有相互作用,且PCBP1可促进IκBα和p65的磷酸化,抑制病毒复制。结论 CVB5 NSP可负调控NF-κB信号通路,且与3CD相互作用的PCBP1蛋白可通过调控NF-κB通路抑制CVB5复制。本研究探索病毒与宿主天然免疫应答的调控作用,从而为研制抗CVB5感染的药物提供作用靶点。