雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用

雌激素受体信号通路在调控乳腺细胞增殖和凋亡等生理机能中发挥重要功能,该通路出现调控异常时可导致乳腺癌发生。雌激素受体在乳腺癌发生中的作用机制包括核受体介导的基因组信号通路和膜受体介导的非基因组信号通路以及二者的相互作用。基于雌激素受体信号通路及其关键信号分子的靶向治疗是开展乳腺癌治疗的重要策略与有效途径。对雌激素受体结构以及雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用作一综述。     

植物雌激素与乳腺癌发病发展的研究进展

总结植物雌激素(phytoestrogen,PE)在乳腺癌发病、发展过程中的研究进展。应用Medline、Embase、CNKI及VIP数据库检索"植物雌激素、乳腺癌"相关基础临床试验流行病学调查。PE作为非甾体结构的雌激素类似物,能够与雌激素受体结合产生作用。目前研究主要集中于PE通过雌激素受体对乳腺癌细胞的增殖、凋亡、自噬、周期的影响和信号传导通路的研究,体外实验PE有抑制乳腺癌细胞增殖、促进凋亡、自噬的作用,但是对转移的作用不明确,可通过PI3K/AKT和ROS/p38MAPK途径诱导凋亡,PE与ER结合或调整ERα/ERβ达到抑制乳腺癌细胞的作用,流行病学调查未发现PE对人体有害,鲜有临床报道。因此,本文对PE对乳腺癌的研究进展进行总结分析,旨在为乳腺肿瘤患者治疗提供新方向。植物雌激素有希望成为乳腺肿瘤患者治疗的新方向。     

新型雌激素受体ER-α36与乳腺癌

雌激素受体(estrogen receptor,ER)是诊断和治疗乳腺癌的分子标志和靶点.雌激素受体包括ER-α和ER-β,其中ER-α有ER-α66、ER-α46和ER-α36三种亚型.ER-α36作为新型雌激素受体,参与膜起始的雌激素信号或非基因组雌激素信号转导,在肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥作用.胃癌、子宫内膜腺癌、前列腺癌、尤其是乳腺癌的发生发展与ER-α36密切相关.本文介绍了ER-α36的结构域特点,ER-α36介导的信号通路及ER-α36在乳腺癌治疗中的作用研究进展.     

生物钟蛋白TIMELESS对乳腺癌细胞增殖和侵袭转移的差异调控

生物钟蛋白TIMELESS是生物体周期节律相关的核心分子钟的一员。TIMELESS可以调节细胞的增殖和代谢,DNA损伤的识别和修复等。研究发现,TIMELESS的表达与肝癌、肺癌、结直肠癌和鼻咽癌等的发生发展明显关联。在乳腺癌中,TIMELESS的调节作用和机制仍不十分清晰。本文分别研究了TIMELESS在乳腺癌细胞增殖和转移方面的调控作用。通过细胞增殖实验发现,TIMELESS可明显促进乳腺癌细胞的增殖。克隆形成实验发现,在乳腺癌细胞ZR-75-30和T-47D中,TIMELESS过表达分别上调克隆数量约1.6倍和1.8倍。通过报告基因检测对雌激素信号通路的研究发现,TIMELESS和雌激素受体ERα(estrogen receptor)共表达与单转ERα相比,使得雌激素受体ERα的转录活性提高约3倍;而通过对于Basal型乳腺癌患者生存曲线分析发现,Timeless高表达与basal型乳腺癌患者的生存率正相关。基于此,我们进一步研究了TIMELESS对于乳腺癌细胞转移的调控作用。通过细胞划痕实验和F-肌动蛋白组装检测发现,TIMELESS抑制乳腺癌细胞的转移;同时,TIMELESS敲低提高了乳腺癌细胞的转移数量约1.6倍,并下调了上皮标志物E 钙黏着蛋白的表达,上调了间质标志物N-钙黏着蛋白表达。本研究提示,TIMELESS在调控乳腺癌的增殖和转移过程中存在差异调控,即TIMELESS促进乳腺癌细胞增殖,而抑制了乳腺癌细胞的转移。这为生物钟蛋白质调控乳腺癌的发生发展提供了分子基础,同时为乳腺癌的分型治疗提供了一定的理论依据。     

生物钟蛋白TIMELESS对乳腺癌细胞增殖和侵袭转移的差异调控

生物钟蛋白TIMELESS是生物体周期节律相关的核心分子钟的一员。TIMELESS可以调节细胞的增殖和代谢,DNA损伤的识别和修复等。研究发现,TIMELESS的表达与肝癌、肺癌、结直肠癌和鼻咽癌等的发生发展明显关联。在乳腺癌中,TIMELESS的调节作用和机制仍不十分清晰。本文分别研究了TIMELESS在乳腺癌细胞增殖和转移方面的调控作用。通过细胞增殖实验发现,TIMELESS可明显促进乳腺癌细胞的增殖。克隆形成实验发现,在乳腺癌细胞ZR-75-30和T-47D中,TIMELESS过表达分别上调克隆数量约1.6倍和1.8倍。通过报告基因检测对雌激素信号通路的研究发现,TIMELESS和雌激素受体ERα(estrogen receptor)共表达与单转ERα相比,使得雌激素受体ERα的转录活性提高约3倍;而通过对于Basal型乳腺癌患者生存曲线分析发现,Timeless高表达与basal型乳腺癌患者的生存率正相关。基于此,我们进一步研究了TIMELESS对于乳腺癌细胞转移的调控作用。通过细胞划痕实验和F-肌动蛋白组装检测发现,TIMELESS抑制乳腺癌细胞的转移;同时,TIMELESS敲低提高了乳腺癌细胞的转移数量约1.6倍,并下调了上皮标志物E 钙黏着蛋白的表达,上调了间质标志物N-钙黏着蛋白表达。本研究提示,TIMELESS在调控乳腺癌的增殖和转移过程中存在差异调控,即TIMELESS促进乳腺癌细胞增殖,而抑制了乳腺癌细胞的转移。这为生物钟蛋白质调控乳腺癌的发生发展提供了分子基础,同时为乳腺癌的分型治疗提供了一定的理论依据。     

雌激素受体阳性乳腺癌耐药机制的研究进展

雌激素受体(ER)信号与乳腺癌细胞中其他重要信号通路之间存在诸多内在联系。许多细胞信号转导和细胞周期通路的治疗靶点在乳腺癌内分泌治疗中取得了成功,并且被广为关注。本文综述了在内分泌抵抗乳腺肿瘤治疗中干预的两个主要信号途径:PI3K/Akt/mTOR细胞信号通路和cyclin D1/CDK4/6细胞周期信号通路,突出强调目前临床的普遍用法和新的临床实验及基础研究。     

新型雌激素受体ERα30过表达促进人乳腺癌细胞的增殖及其机制

为进一步探讨前期报道的新型人雌激素受体ERα30的功能及其作用机制,本研究应用EdU法研究新型人雌激素受体ERα30过表达对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖能力的影响,并通过实时荧光定量RT-PCR检测ERα相关靶基因的差异表达。结果显示,ERα30过表达促进了MDA-MB-231细胞的增殖,同时上调了c-jun及EGFR基因的表达,提示ERα30可能通过非经典机制发挥作用。本研究为后续深入研究ERα30在乳腺癌发生发展中的作用提供了良好的基础,为乳腺癌的诊断、治疗及预后提供新的视角。     

表皮生长因子受体与他莫西芬耐药机制

雌激素受体及其信号通路在乳腺癌的发生发展中发挥着关键作用。到目前为止,抑制或阻断雌激素信号通路的内分泌治疗尤其是他莫西芬,仍是对雌激素受体阳性乳腺癌患者最有效的治疗手段之一。然而,他莫西芬的耐药问题直接影响了乳腺癌患者的治疗及预后。最近多项研究表明雌激素受体与表皮生长因子受体家族尤其是HER2介导的信号传导通路在多个点上相互交叉,彼此影响,与他莫西芬的耐药密切相关     

α-雌激素受体介导的膜信号转导通路

近年来关于α-雌激素受体(ERα)介导的雌激素膜信号转导成为研究热点。ERα介导的雌激素膜信号转导通路,主要包括一氧化氮信号通路、钙离子信号通路以及蛋白激酶信号通路。这些信号转导过程中有第二信使的动员、ERα与连接蛋白的结合,非受体蛋白激酶的活化、ERα与其他膜蛋白的相互作用等多种细胞事件的参与。阐明ERα在雌激素非基因组信号转导中的作用及机制,对于开发更有效的选择性雌激素受体调节剂、改善肿瘤内分泌治疗效果,具有重要临床意义。     

二甲双胍通过下调c-Myc增强他莫昔芬对乳腺癌的抗肿瘤作用

乳腺癌是一种常见的高度恶性肿瘤,在临床病人的治疗中,寻找有效的抑制肿瘤生长的治疗方法尤为重要。他莫昔芬目前被用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。二甲双胍是一种抗糖尿病药物,据报道可以降低人类癌症发病率,提高乳腺癌患者的生存率。该文主要研究二甲双胍联合他莫昔芬对乳腺癌细胞的协同作用及其机制。采用CCK-8法和平板克隆形成实验检测细胞活力和增殖;流式细胞术检测细胞凋亡; Transwell实验检测细胞迁移、侵袭能力;免疫印迹法检测MAPK信号通路和c-Myc蛋白。结果显示,他莫昔芬与二甲双胍联合用药对乳腺癌细胞增殖、克隆形成、迁移侵袭及凋亡的作用均优于单独用药,表明二甲双胍可以增强他莫昔芬对肿瘤生长的抑制作用,并能下调c-Myc蛋白的表达。该研究结果显示,二甲双胍能明显提高乳腺癌细胞的抗肿瘤作用,这些影响是通过下调c-Myc蛋白介导的。该发现可能对乳腺癌的治疗有潜在的临床应用价值。