G蛋白偶联受体激酶的调控

G蛋白偶联受体激酶(G protein-coupled receptor kinase,GRK)特异地使活化的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)发生磷酸化及脱敏化,从而终止后者介导的信号转导通路。研究表明,GRK的功能被高度调控,并具有下行调节GPCR的能力。调控GRK功能的机制包括两个层次：(1)多种途径调控激酶的亚细胞定位及活性,包括GPCR介导、G蛋白偶联、磷脂作用、Ca^2 结合蛋白调控、蛋白激酶C活化、MAPK反馈抑制、小窝蛋白抑制等;(2)调控GRK表达水平,主要体现在其与某些疾病的联系。     

G蛋白偶联受体转激活酪氨酸激酶受体机制

G蛋白偶联受体(G-protien coupled receptors,GPCRs)和酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases,RTKs)是体内两类重要的受体家族,介导着绝大多数信号事件。GPCRs能够"绑架"RTKs进行信号转导,即GPCRs能够在没有外加RTKs配体的情况下激活RTKs,这种现象称为转激活。作为转激活的核心过程,GPCR调控RTK磷酸化主要采取RTK配体依赖模式和非RTK配体依赖模式。不同的G蛋白亚型、酪氨酸磷酸激酶、酪氨酸磷酸酶(protein-tyrosine phosphatases,PTPs)以及活性氧自由基(reactiveoxygen species,ROS)均在此过程中具有重要作用。GPCR和RTK还能形成信号复合体(signaling complex)从而实现蛋白质之间的动态相互作用。对转激活的研究为GPCR靶点药物开发提供了新思路。     

味觉受体第一家族与味觉识别

哺乳动物味觉受体第一家族(taste receptor family 1 member,T1R)的发现提供了甜味与鲜味(氨基酸味)味觉识别与味觉概念一个重要的新视野。T1R包括T1R1、T1R2、T1R3三个成员。这些受体属于G蛋白偶联受体家族第3亚型,其中T1R2 T1R3以异二聚体形式共表达并参与甜味识别,而T1R1 T1R3也以异二聚体形式共表达并参与鲜味(氨基酸味)识别。对T1R的系列研究证明了味细胞对甜味和鲜味(氨基酸味)的选择性识别及其外周味觉编码的逻辑性。     

甜味机制的研究进展

甜味的感受细胞是味觉细胞,味觉细胞是个双极细胞,味觉受体是一类G蛋白偶联受体,根据甜味物质性质的不同,通过两种途径－－cAMP途径与IP3和DAG途径进行甜味转导。PKA,PKC,味素和转导素在甜味转导中发挥了不同的功能。     

β-arrestin2在心血管疾病中的研究进展

β-抑制蛋白2(β-arrestin2)是一类具有多种生物学功能的细胞内蛋白质，不仅能够通过与G蛋白竞争性结合G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)从而负性调控GPCR信号通路，还可通过G蛋白非依赖性途径参与调节多种信号转导通路，对心血管系统的稳定至关重要。此外，β-arrestin2异常的表达与高血压、心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、心室重塑、动脉粥样硬化以及动脉瘤等多种疾病密切相关。因此，本文就β-arrestin2在心血管疾病领域的研究进展进行综述，阐述β-arrestin2结构、功能及其在炎症反应、细胞代谢中的作用和相关分子机制，以期为心血管疾病诊治提供新的思路。     

植物G蛋白偶联受体及其在信号转导中的作用

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是具有7个跨膜螺旋的蛋白质受体,是人体内最大的蛋白质超家族.GPCRs能调控细胞周期,参与多种植物信号通路以及影响一系列的代谢和分化活动.简要介绍了GPCR和G蛋白介导的信号转导机制,GPCRs的结构和植物GPCR及其在植物跨膜信号转导中的作用,并对GPCR的信号转导机制及植物抗病反应分子机制的研究提出展望.     

应用进化踪迹及分子动力学模拟研究beta2肾上腺素受体突变活性

β2肾上腺素受体(β2adrenergic receptor,β2AR)是G蛋白耦联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)超家族中的一员,也是研究治疗哮喘的关键药物受体靶标.采用进化踪迹(evolutionary trace,ET)方法分析肾上腺素受体家族跨膜区片段序列,识别出了44个保守的残基,然后将β2肾上腺素受体以及受体D130N活性突变体、D79N失活突变体进行分子动力学模拟,试图找出与受体不同功能状态相关的结构动力学特征.发现受体DRY motif中的D130远离R131而转向K149残基这一结构特征与受体活性高度关联,此外,从残基相互作用的变化推断出了受体helix 2,4 and 6伴随着受体活化而发生的运动.这些研究结果对进一步探索β2肾上腺素受体突变体的激活机制以及所诱发疾病的分子机理提供了依据.     

G蛋白偶联受体计算研究的进展和前瞻

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是含有七个跨膜螺旋的一类重要蛋白,是迄今为止发现的最大的多药物靶标受体超蛋白家族。例如,目前上市药物中有超过30%是以GPCR为靶点的。然而,与GPCR重要性形成强烈反差的是科学界对于其结构与功能的了解非常贫乏,主要原因是通过实验手段来获得GPCR的结构与功能信息极其困难。利用生物信息学方法从基因组规模的数据中识别GPCR并预测三维结构是可行途径之一。基于生物信息学的GPCR研究将为新型药物靶标的筛选和药物的开发提供一定的帮助。本文论述了几种较为典型的GPCR计算方法,并基于已有研究提出可能的创新性研究策略来解决GPCR蛋白识别、跨膜区定位、以及结构和功能预测等问题。     

G 蛋白偶联受体寡聚体结构研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞膜上最大的一类受体,其通过构象变化激活下游G蛋白从而介导细胞响应多种来自内源和外界环境中的信号。自GPCR被发现以来,研究者就一直在努力解析GPCR的构象,x射线晶体衍射技术和GPCR蛋白质结晶技术的发展使得越来越多的GPCR单体在静息状态,以及与不同配体甚至G蛋白结合的晶体结构被成功解析。另一方面,FRET和电子显微技术的运用得到了GPCR二聚化和多聚化的多方面证据。本文将结合近年来该领域的进展,对GPCR寡聚体的结构和构象变化予以系统的综述,这些成果为研究GPCR的功能机制及其特异性的靶点药物开发提供了重要的基础。     

信号转导实验室揭示GPCR功能选择性信号转导分子机理

<正>北京大学分子医学研究所肖瑞平研究团队一项最新研究揭示了G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)"功能选择性"信号转导的分子机理,研究论文"Tyrosine 308 is necessary for Gs-biased signaling of β2-Adrenoceptor"于5月15日在线发表于The Journal of Biological Chemistry[1].GPCR一直是基础研究的热点和重要的药物靶点,以GPCR作为靶点的处方药物占据世界药物市场的50%.近年提出的GPCR功能选择理论预示,不同配体可以诱导GPCR的不同构象,从而选择性地激活     

G蛋白偶联受体的结构生物学研究

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)在细胞信号转导过程中发挥关键的生理学功能,是极其重要的药物靶标,其三维结构信息对功能研究以及新药研发具有十分重要的意义。近年来,新技术的发展和应用使GPCR的结构生物学研究发生了跨越式的发展,本文简要回顾这些新的技术和方法以及已解析的GPCR三维结构,并以CCR5和P2Y12R两种受体的结构为例来具体阐明现阶段GPCR结构生物学研究的内容和意义。     

GPCR和CaCC信号传导中的钙信号网络

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)作为最大的一类人膜蛋白受体家族和最重要的药物靶标而倍受关注,其中钙离子在细胞内信号传导级联放大中起了关键的作用。阐述了GPCR和钙激活的氯离子通道蛋白(calcium-activated chloride channel,CaCC)中的钙信号网络与生理功能以及如何干扰阻断该网络,为药物设计和很多疾病的治疗提供了依据。     

胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体 (farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受体 (pregnane X receptor ,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2, S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3 (M3 muscarinic receptor, M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。     

mGluR 1／5介导的下游信号通路

代谢型谷氨酸受体l／5（mGluR1／5）是G蛋白偶联受体家族C的重要成员之一,该受体及其介导的下游信号在调节神经系统的正常生理功能起着非常重要作用,并与相关神经系统退行性疾病密切相关。文章介绍了mGluR1／5所介导的信号通路、信号通路调控的分子机制以及其他GPCR受体的相互作用对信号共同调节的分子机制等方面最新研究进展。     

孤儿受体GPR52晶体结构揭示配体结合新机制

GPR52受体是一种孤儿G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR),在大脑中高度表达,是治疗精神疾病和亨廷顿病的潜在治疗靶点,其内源性配体仍不清楚。由于GPR52与任何已知GPCR结构的相似性很低(20%),无论是同源建模或是结构解析都存在很大困难。缺乏结构信息在很大程度上阻碍了工具配体和药物的发现。上海科技大学生命科学与技术学院i Human研究所徐菲课题组利用X射线晶体学解析了GPR52的三个高分辨率晶体结构——两个无配体结合的APO结构和GPR52结合激动剂小分子的复合物结构。这些结构揭示了GPR52独特的第二个胞外环、新颖的配体结合侧位口袋和特殊扭转的第五个跨膜α螺旋。突变与细胞功能实验验证了研究人员关于GPR52自激活机制的猜想,并提示第二个胞外环对受体的内在激活作用。这些发现为GPR52配体识别的结构基础提供了前所未有的见解,对寻求GPR52内源性配体即脱孤以及理性设计具有不同药理特性的配体化合物具有重要的指导意义。     

PI3K/AKT通路在动物葡萄糖代谢中的研究进展

葡萄糖代谢稳态对维持动物健康水平至关重要。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)是受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)和G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)共同调控的下游效应因子。它能够磷酸化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol, PI)上肌醇环的D3羟基,生成第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PI-3,4,5-P3, PIP3)。PIP3的生成可以促使蛋白激酶B(protein kinase B,AKT/PKB)在细胞膜处募集并诱导其变构激活,活化的AKT可以通过调节下游靶标的活性来调控机体的葡萄糖代谢过程和其他生物学功能。鉴于PI3K/AKT信号通路在动物机体葡萄糖代谢以及人类2型糖尿病(type2 diabetes mellitus, T2DM)等疾病中的重要调控作用,该文就PI3K/AKT信号通路及相关重要调控因子的生物学功能与分子机制进行综述。     

G蛋白偶联受体寡聚化对受体功能影响的研究进展

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是细胞膜上最大的受体家族,参与感光、嗅觉、行为调节、自主神经和免疫调节等多种生理过程。GPCR能够以寡聚体的形式在信号识别及转导中发挥重要作用。该文综述了GPCR寡聚化的类型以及寡聚化对受体结构与功能、受体内化和相关药理生理学等方面的影响。     

G蛋白偶联受体的结构与功能

G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor,GPCR)是具有7个跨膜螺旋的蛋白质受体,根据其序列的相似性以及与配基的结合情况,共分为5个亚家族,是人体内最大的蛋白质家族,也是重要的药物靶标。二聚体或寡聚体的形成,以及G蛋白偶联受体多元素参与的信号网络传递模式的研究,打破了传统的配基→G蛋白偶联受体→G蛋白→效应器的这种单一的线性信号传递模式,它的结构与功能的研究对于新药的开发、研制以及推动医药领域的发展起着举足轻重的作用。     

核受体辅活化子PNRC与孤儿核受体SF1的相互作用有赖于SF1的AF-2功能结构域

核受体辅活化子PNRC(proline richnuclearreceptorcoregulatoryprotein ,富含脯氨酸的核受体辅调节蛋白 )可通过含SH3结合模体的PNRC2 78 30 0区域与孤儿核受体类固醇生成因子 1(steroido genicfactor 1,SF1)相互作用 .激活功能 2 (activationfunction 2 ,AF 2 )结构域在核受体配体依赖性转录激活中发挥了重要作用 ,为探讨AF 2结构域在SF1转录激活中的作用机制 ,采用酵母双杂合分析、缺失突变技术和瞬时转染等研究方法考察了AF 2结构域对SF1反式激活功能及SF1与PNRC相互作用的影响 .SF1的反式激活功能有赖于AF 2结构域 ,其机制是SF1AF 2结构域的突变严重影响了SF1与PNRC的有效相互作用 ,并消除了PNRC对SF1反式激活功能的辅激活作用 .结果表明 ,SF1与PNRC的相互作用有赖于AF 2的功能结构域     

C族G蛋白偶联受体激活过程

C族G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)具有七螺旋跨膜域(heptahelical transmembranedomain,HD)、捕蝇夹域(venusflytrapdomain,VFT)和半胱氨酸富集域(cysteine-rich domain,CRD)等功能域,并在体内组成性形成二聚体。该文介绍C族G蛋白偶联受体激活进程中各功能域的构象变化,以及由此产生的构象学效应。