AMPK及脂肪细胞因子调节胰岛素抵抗的研究进展

腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated Protein Kina,AMPK)信号通路是调节细胞能量状态的中心环节,被称为"细胞能量调节器",在增加骨骼肌对葡萄糖的摄取、增强胰岛素(Insulins,Ins)敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方面发挥重要作用.在整体水平,AMPK通过激素和脂肪细胞因子如瘦素、脂联素和抵抗素等调节能量的摄入和消耗.多种脂肪源性细胞因子表达异常与胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)密切相关,而胰岛素抵抗又是Ⅱ型糖尿病发生的基础,并贯穿于Ⅱ型糖尿病发生发展的全过程.研究AMPK及脂肪细胞因子与胰岛素抵抗的关系,将为AMPK作为防治肥胖和Ⅱ型糖尿病提供新的药理学靶点.     

Ⅱ型糖尿病大鼠海马Alzheimer病样Tau蛋白过度磷酸化修饰及机制探讨

Tau蛋白过度磷酸化是Alzheimer病 (Alzheimer′s disease, AD) 的一个重要特征.本研究检测了Ⅱ型糖尿病大鼠海马tau蛋白磷酸化水平,对其形成机制进行探讨. 以同龄正常Wistar大鼠作为对照,高脂高蛋白高糖饮食加小剂量链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）注射诱导造Ⅱ型糖尿病模型（T2DM组）.放免法检测血浆胰岛素;葡萄糖氧化酶法检测血浆葡萄糖;蛋白质印迹技术检测各组大鼠海马内总tau蛋白、tau蛋白上部分位点磷酸化、神经细胞膜上胰岛素受体及葡萄糖转运子3（glucose transport 3,GLUT3）水平;表面等离子共振技术（surface plasmon resonance, SPR）检测细胞膜上胰岛素受体与血浆胰岛素结合力;γ32-P标记的ATP和特异性底物肽检测海马内胰岛素信号传导系统中的关键酶糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）活性.结果显示,T2DM组血浆血糖、血浆胰岛素及运用HOMA-IR公式计算的胰岛素抵抗指数显著高于对照组.蛋白质印迹结果显示两组大鼠海马回总tau蛋白水平无差异;T2DM组中tau蛋白在Ser199、Thr212、Ser214、Thr217、Ser396及Ser422位点上的磷酸化水平均显著高于对照组;T2DM组海马神经细胞膜上胰岛素受体水平及与胰岛素结合的功能均显著低于对照组;GSK-3β活性检测结果显示,T2DM组大鼠模型海马回中GSK-3β活性明显增高.研究结果表明,Ⅱ型糖尿病中由于胰岛素抵抗导致GSK-3β激活从而出现AD样tau蛋白的过度磷酸化,葡萄糖代谢紊乱也可能在tau蛋白的过度磷酸化起一定作用.     

内质网应激与胰岛素抵抗

肥胖是一种影响人群健康的重要致病因素 ,肥胖导致胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的机制目前尚不清楚 .最近Umut zcan等人在细胞培养和动物模型研究的基础上认为 ,内质网应激可能参与肥胖时胰岛素抵抗的发病过程 .研究者以PKR likekinase(PERK ,内质网膜上的一种蛋白激酶 )和翻译起始因子eIF2α的磷酸化水平为内质网应激指标 ,发现饮食诱导肥胖组及遗传性肥胖组小鼠肝组织和脂肪组织PERK和eIF2α磷酸化水平较正常饮食组和遗传性消瘦组明显升高 .同时 ,葡萄糖调节蛋白 78(GRP78,内质网应激指标 )mRNA的表达水平增高 ,且GRP78mRNA表达的…     

明日叶查尔酮对2型糖尿病大鼠骨骼肌细胞胰岛素抵抗的干预作用

目的:研究明日叶查尔酮对2型糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素抵抗的干预作用.方法:将2型糖尿病大鼠随机分成四组,高、中、低剂量组分别每日经口灌胃给予明日叶查尔酮30、10和5mg/(kg·bw),糖尿病对照组给予等量生理盐水.各组均以高脂饲料喂养.四周后采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖;放射免疫法检测血清胰岛素含量;免疫组化法检测葡萄糖转运体1和葡萄糖转运体4蛋白表达水平.结果:经图像分析,高剂量组骨骼肌细胞中葡萄糖转运体1和葡萄糖转运体4蛋白表达平均光密度值分别为0.054± 0.0064和0.063±0.0139,均较糖尿病对照组显著性升高(P＜0.05).高剂量组空腹血糖和胰岛素水平分别为(12.3± 1.64)mmol/L和(25.65±3.34) (μIU/mL),均较糖尿病对照病显著性降低(P＜0.05).结论:明日叶查尔酮可增加2型糖尿病大鼠骨骼肌葡萄糖转运体l和葡萄糖转运体4蛋白表达水平,降低空腹血糖和胰岛素水平,改善胰岛素抵抗状况.     

干细胞诱导分化为产胰岛素细胞的研究进展

I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)主要是由于自身免疫反应导致胰岛β细胞损伤所致。目前,临床上主要通过口服降糖药物和胰岛素替代疗法等内科措施治疗I型糖尿病,但只能延缓疾病的发展,并不能彻底治愈。迄今为止,已有研究报道利用胚胎干细胞和成体干细胞成功诱导分化为产胰岛素细胞(IPCs),这给I型糖尿病的治疗带来了新的希望。从干细胞诱导成IPCs的诱导方法都是多阶段的,因干细胞来源不同,诱导所需时间从几天到几个月差异很大,不同诱导方法中所用诱导因子也有所不同,主要包括表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、激活素A、β细胞素、尼克酰胺、Exendin-4、肝细胞生长因子、胃泌素、葡萄糖和胎牛血清等。目前,尚无统一标准诱导方法可大量并稳定的获得IPCs,并使之分泌的胰岛素量可满足临床治疗。因此,在IPCs临床应用前,关于来源干细胞的选择、诱导方法和诱导所需因子的选用仍需进一步深入探讨。本文主要就干细胞诱导分化为产胰岛素细胞的研究进展进行了综述。     

沙棘籽渣多糖对正常及糖尿病模型动物血糖的影响

本文研究了沙棘籽渣多糖(Polysaccharides from seed residue of Hippophae rhamnoide L.,PSH)对正常小鼠及实验性2型糖尿病大鼠血糖、血脂代谢的影响.以100、200和400 mg/kg剂量的PSH连续灌胃正常小鼠20d;以50和100 mg/kg剂量的PSH连续灌胃由烟酰胺联合链脲佐菌素诱导的类似2型糖尿病大鼠3周,测定血糖、糖基化血清蛋白、血清胰岛素、血清总胆固醇、甘油三酯及肝糖原含量.结果显示:PSH对正常小鼠的血糖和血脂代谢没有明显影响;但能明显降低2型糖尿病大鼠的血清葡萄糖、总胆固醇和糖基化血清蛋白水平,同时显著增加糖尿病大鼠的血清胰岛素含量.上述结果表明:PSH在实验性2型糖尿病大鼠模型上具有降血糖和降胆固醇的活性.     

Ⅱ型糖尿病患者红细胞膜葡萄糖运输特性研究

红细胞膜葡萄糖运输的温度依赖性研究结果表明,Ⅱ型糖尿病患者的葡萄糖输入的活化能比正常增大约30%,这和患者葡萄糖输入速率减小的结果相一致.但葡萄糖跨膜输出的活化能没有显著变化.对在红细胞葡萄糖转运蛋白(GLUT1)内侧特异结合的细胞松弛素B(CB)的抑制效应研究结果表明,糖尿病人的CB抑制常数无明显变化.结合以前我们用根皮素抑制剂的实验,表明Ⅱ型糖尿病患者红细胞膜上GLUT1很可能发生了结构的变化,发生变异的位点在在此膜蛋白的膜外侧区域.     

Tanis与胰岛素抵抗

Tanis是新发现的由189个氨基酸残基组成的蛋白质,在肝脏、脂肪和骨骼肌等组织都有其基因表达．可能作为血清淀粉样蛋白A受体参与糖代谢,并与胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病的发生与发展密切相关。Tanis在胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病和代谢综合征动物模型的肝脏中表达水平与血糖及胰岛素浓度呈负相关．与血浆甘油三酯浓度呈正相关。Tanis的基因表达在禁食24h后的糖尿病动物模型中显增加,说明受葡萄糖调节。从目前的研究资料看,Tanis有可能成为治疗胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病的新靶点而受到重视。     

乌蕨醇提取物对1型糖尿病大鼠的降血糖作用及其机制初探

为探讨乌蕨醇提取物对1型糖尿病大鼠的降血糖作用及其机制,本研究以链脲佐菌素(STZ)腹腔注射诱导建立1型糖尿病大鼠模型,并将大鼠分为空白对照组、1型糖尿病模型组、乌蕨醇提取物低剂量组(30 mg/kg)和高剂量组(60 mg/kg)。分别用生理盐水及乌蕨醇提取物每天灌胃1次,连续28 d,灌胃容积为20 m L/kg。结果证明,乌蕨醇提取物可减缓STZ致1型糖尿病大鼠体重的负增长,降低空腹血糖水平(P 0. 05);升高胰岛素及葡萄糖激酶(GCK)含量;降低醛糖还原酶(AR)含量(P 0. 05)。同时,胰腺组织HE染色结果显示:乌蕨提取物高、低剂量组糖尿病大鼠的胰岛数目较1型糖尿病模型组显著增多,胰岛及外分泌腺萎缩均有不同程度减轻。提示乌蕨提取物可显著降低STZ致1型糖尿病模型大鼠空腹血糖水平,其降糖作用可能与升高糖尿病大鼠血清葡萄糖激酶含量和降低AR含量、改善糖尿病大鼠胰岛损伤、促进胰岛β细胞分泌胰岛素有关。     

乌蕨醇提取物对1型糖尿病大鼠的降血糖作用及其机制初探北大核心CSCD

为探讨乌蕨醇提取物对1型糖尿病大鼠的降血糖作用及其机制,本研究以链脲佐菌素(STZ)腹腔注射诱导建立1型糖尿病大鼠模型,并将大鼠分为空白对照组、1型糖尿病模型组、乌蕨醇提取物低剂量组(30 mg/kg)和高剂量组(60 mg/kg)。分别用生理盐水及乌蕨醇提取物每天灌胃1次,连续28 d,灌胃容积为20 m L/kg。结果证明,乌蕨醇提取物可减缓STZ致1型糖尿病大鼠体重的负增长,降低空腹血糖水平(P <0. 05);升高胰岛素及葡萄糖激酶(GCK)含量;降低醛糖还原酶(AR)含量(P <0. 05)。同时,胰腺组织HE染色结果显示:乌蕨提取物高、低剂量组糖尿病大鼠的胰岛数目较1型糖尿病模型组显著增多,胰岛及外分泌腺萎缩均有不同程度减轻。提示乌蕨提取物可显著降低STZ致1型糖尿病模型大鼠空腹血糖水平,其降糖作用可能与升高糖尿病大鼠血清葡萄糖激酶含量和降低AR含量、改善糖尿病大鼠胰岛损伤、促进胰岛β细胞分泌胰岛素有关。     

Akt2基因与糖尿病

研究发现 ,缺乏蛋白质Ａｋｔ2基因的大鼠对胰岛素有抵抗性 ,并且表现出类似于人类Ⅱ型糖尿病综合症的迹象。ＨａｎＣｈｏ等培育出的缺乏Ａｋｔ2的大鼠证实 :Ａｋｔ2在控制肌肉和脂肪的葡萄糖摄取 ,以及肝脏中响应胰岛素的葡萄糖生产的信号通路中 ,扮演了一个中间角色。缺乏Ａｋｔ2的大鼠在依靠胰岛素的葡萄糖摄取方面表现出重大的缺陷 ,并且胰岛素在抑制葡萄糖正常生产中也完全失灵。Akt2基因与糖尿病@车笛     

高糖高胰岛素促进小鼠胰腺星状细胞活化和半乳凝素-3表达

该研究观察了高糖高胰岛素对小鼠胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells,PSCs)活化、增殖、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成和半乳凝素-3(galectin-3,Gal-3)表达的影响。分离PSCs并培养至3~5代后进行实验。PSCs干预分为低糖对照组(5 mmol/L葡萄糖)、高糖组(25 mmol/L葡萄糖)、高胰岛素组(5 mmol/L葡萄糖+100 nmol/L胰岛素)、高糖高胰岛素组(25 mmol/L葡萄糖+100 nmol/L胰岛素)。细胞免疫荧光检测胰岛素受体(insulin receptor,IR)和胰岛素样生长因子-1型受体(insulin like growth factor-1 receptor,IGF-1R)在PSCs的表达;MTT法检测PSCs增殖;RT-PCR和Western blot测定平α-滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、I型胶原(type I collagen,Col I)、纤连蛋白(fi bronectin,Fn)和Gal-3的m RNA和蛋白质水平。结果发现,PSCs细胞表达IR和IGF-1R;与低糖对照组相比,高糖组、高胰岛素组、高糖高胰岛素组均诱导PSCs活化、增殖并促进Col I、Fn生成和Gal-3表达,其中以高糖高胰岛素组最为显著。以上结果说明,2型糖尿病高糖、高胰岛素微环境可能促进PSCs活化、增殖、ECM生成和Gal-3表达,在一定程度上可导致胰腺纤维化。     

金耳菌丝体多糖对实验性2型糖尿病大鼠的降血糖作用研究

本文研究了金耳菌丝体多糖(TMP)对实验性2型糖尿病大鼠血糖、血脂、胰岛素敏感性和抗氧化能力的影响。采用烟酰胺,链脲佐菌素和高脂饲料诱导2型糖尿病大鼠模型,以50和100mg/(kg.d)剂量的TMP连续灌胃48d,监测血糖,测定血清胰岛素、体重、脂代谢及抗氧化系统部分相关指标,并进行口服糖耐量实验。结果显示,TMP可明显降低2型糖尿病大鼠的血清葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯和丙二醛水平,并极显著提高受试模型鼠的胰岛素敏感指数,血清超氧化物歧化酶活性和肝脏过氧化氢酶活性。此外,TMP能显著降低糖耐量实验中糖负荷后120min时糖尿病大鼠的血糖含量。上述结果表明TMP可有效降低实验性2型糖尿病大鼠的血糖水平,纠正脂代谢紊乱,改善胰岛素抵抗,增强抗氧化能力。     

Ⅱ型糖尿病是基因突变引起的吗?

科学家首次发现,非胰岛素依赖性糖尿病(也叫Ⅱ型或成人始发糖尿病)的发展与特定的基因突变有关。突变发生在编码葡萄糖激酶的基因上。该酶是一种葡萄糖磷酸化酶,参与蔗糖裂解,也协助调节胰岛素分泌和肝脏代谢。因此,突变基因转录产生无话性的酶无疑会直接引发疾病。此项发现为人们指明了更好地治疗该病的新方法。在此之前,此病的病因一直不明。而美国就有1000万患者,每年新增加50多万。医生们知道此病是遗传性的,通常在中年或中年过后发病。患病与某些饮食因素和长期静坐有关。患者对胰岛素产生抗性,在胰     

成纤维细胞生长因子21对1型糖尿病动物模型的肝糖代谢影响及机制研究

成纤维细胞生长因子(FGF)-21是FGF家族的成员之一.作为近年发现的一种新的糖代谢调节因子,大量研究表明,FGF-21是一种不依赖胰岛素,能够独立降糖的2型糖尿病治疗潜力型药物.但是,能否应用于1型糖尿病的治疗,国内外目前尚无报道.通过改良传统造模方法,诱导小鼠缓慢产生糖耐量异常,研究FGF-21对此类模型的糖代谢影响及肝糖代谢机制.通过检测FGF-21短期注射和长期注射后模型动物血糖的变化,研究FGF-21在模型动物上对血糖的调控效果.采用实时定量PCR检测FGF-21对模型动物肝脏中葡萄糖转运蛋白(GLUT)1、4 mRNA的表达影响.利用蒽酮法检测模型动物肝脏中糖原合成量.实验结果显示,FGF-21能够调节1型糖尿病动物的血糖水平,并呈剂量依赖性.同时,首次在1型糖尿病动物模型上证实了低剂量FGF-21(0.125 mg/kg)与胰岛素的协同作用效果优于相同剂量FGF-21和胰岛素单独注射的效果.治疗结果表明,FGF-21能够维持1型糖尿病动物模型血糖在正常范围,效果优于胰岛素.实时定量PCR结果发现,与胰岛素上调GLUT4 mRNA表达量不同的是,FGF-21作用动物模型8周后,GLUT1 mRNA表达量显著提高,长期的FGF-21与胰岛素协同注射使GLUT1、4 mRNA表达量同时显著提高.长期FGF-21与胰岛素协同注射组和高剂量FGF-21注射均可显著提高模型动物肝糖原的合成.结果表明,FGF-21促进动物模型糖代谢机制与增加GLUT1表达、增加糖原合成作用有关.为临床应用FGF-21治疗1型糖尿病,增加胰岛素敏感性提供了理论依据.     

糖皮质激素与脂肪代谢和胰岛素抵抗

内源性和外源性糖皮质激素过多会导致胰岛素抵抗和发展为糖尿病.糖皮质激素增加循环中葡萄糖、胰岛素和游离脂肪酸(FFA)浓度.循环中FFA增高与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关,其主要来源于脂肪细胞内甘油三酯水解.糖皮质激素刺激脂肪分解、增加FFA构成了激素导致胰岛素抵抗的重要机制之一.     

脂联素与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗即胰岛素敏感性降低,是多种疾病,特别是糖尿病及心血管疾病共同的危险因素,是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。脂联素(adiponectin)是一种脂肪细胞特异性分泌的激素。近年来研究表明：脂联素具有促进血浆游离脂肪酸氧化、增加外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖输出和葡萄糖再生、抗动脉粥样硬化等功能。该介绍脂联素和胰岛素抵抗之间的关系,讨论其在治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病中的潜力。     

sGLP-1对Ⅱ型糖尿病大鼠治疗效果的研究

目的 研究人工合成胰高血糖素样截短肽(sGLP-1)对Ⅱ型糖尿病大鼠的治疗效果.方法 Ⅱ型糖尿病GK大鼠随机分为三组,以合成的GLP-1为阳性对照,观察sGLP-1对Ⅱ型糖尿病GK大鼠血糖水平、胰岛素分泌以及糖耐量的影响,通过MTT法测定sGLP-1对胰岛β细胞系β-TC3增殖作用.结果 与GLP-1相比sGLP-1能够长效控制的血糖水平,明显改善糖尿病大鼠的糖耐量(P<0.01).同时sGLP-1能促进胰岛素分泌和胰岛β-TC3细胞的增殖,使得胰岛体积增大,数量增多.结论 sGLP-1控制血糖的长效能力优于GLP-1,可能从刺激胰岛素分泌和促进胰岛β细胞增殖两个方面对Ⅱ型糖尿病具有治疗作用.     

胰岛素受体抗体的产生及其初步鉴定

六年前Kahn 等报道了在严重抗胰岛素型的特殊的糖尿病患者(称B 型)的血清中,存在有胰岛素受体的抗体。这种抗体可以抑制胰岛素与其受体的结合,并且有类似胰岛素的生物活性,如促进葡萄糖的氧化、抑制脂肪的分解等。这一发现,对于糖尿病的临     

组胺在肥胖人群糖尿病发病中的作用

肥胖是糖尿病患病的高危因素,肥胖人群罹患糖尿病的比例大大增加,本研究选取体重正常、单纯肥胖、Ⅱ型糖尿病肥胖人群,通过比较其血糖、血脂、胰岛素、血浆组胺等水平,观察肥胖在糖尿病发病中的作用,探讨组胺等因素的致病机理。研究结果显示,Ⅱ型糖尿病肥胖组机体体内血糖、血脂、胰岛素、组胺水平都高于其他组,血脂升高会导致胰岛素抵抗、血浆组胺可能通过诱导炎症、应激等反应加重糖尿病症状。