Notch信号及其对T细胞发育和分化的调节

哺乳动物Notch蛋白包括四种(Notchl～Notch4),其配体分为两个家族:Jagged家族(Jaggedl,Jagged2)和Delta样家族(DLL1,DLL3,DLL4).Notch信号途径涉及一些蛋白质裂解过程,随后反式作用因子RBP-J及协同激活因子MAML等参与,最终导致靶基因的转录.在早期T细胞发育过程中起关键作用,还调节外周T细胞的活化增殖以及诱导Th细胞亚群的分化.Notch信号途径对转录因子GATA-3激活而诱导的Th2细胞分化非常重要.     

关于TRAIL对凋亡的作用

凋亡,即程序性细胞死亡,是允许多细胞动物严格调控细胞生长,防止癌症、免疫缺陷及自身反应性等病理过程的一种关键机制。在哺乳动物细胞中,凋亡可通过两个主要途径起始：一个与死亡受体的参与有关,另一个则与线粒体释放细胞色素c有关。线粒体途径既可由外部信号也可由内部信号如DNA损伤所触发。Bcl-2家族的促凋亡(pro—apoptotic)和抗凋亡(anti—apoptotic)成员可聚集于线粒体表     

Ras蛋白信号途径及其对线虫生长发育的调控作用

Ras蛋白是一个分子质量为21 kD左右的单体GTP酶,具有两种构象:GTP结合构象(Ras.GTP)及GDP结合构象(Ras.GDP),这两种构象在一定条件下可发生互变.由生长因子介导的Ras信号传导途径是诸多信号途径中与细胞增殖、分化密切相关的重要信号途径.受体型TPK/Ras/MAPK信号转导途径是是目前研究的最为清楚的受Ras蛋白调节的信号传导途径,该途径包括受体型酪氨酸蛋白激酶(RTK)、接头蛋白、鸟苷酸释放因子(GNEF)、Ras蛋白以及MAPK级联反应体系.目前,TPK/Ras/MAPK信号转导途径在秀丽杆线虫(Caenorhabolitis elegans中研究的最为清楚:Ras信号途径对于许多发育进程是必需的,包括阴门、子宫、交合刺、P12以及排泄管细胞的诱导分化;控制着性肌原细胞迁移、轴突导向;对细胞减数分裂粗线期具有促进作用.对C.elegans的研究加深了对TPK/Ras/MAPK信号途径结构、突变体表型以及与其他信号途径的互作的了解,将会促进Ras信号途径对植物寄生线虫调控作用的研究.     

PI3K/Akt与细胞线粒体途径凋亡因子相关性研究进展

线粒体途径细胞凋亡与多种疾病(如肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等)密切相关,B淋巴细胞瘤-2(B-cell leukemia-2,Bcl-2)家族蛋白的调控在这些疾病的治疗中起着重要作用。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/丝/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase Akt)信号通路作为机体细胞信号转导的重要通路,可通过影响下游效应分子(Bcl-x L、Bcl-w、Mcl-1、A1、Bax、Bak、Bim、Bad、Bid等)的活性调节细胞的凋亡。就PI3K/Akt与线粒体途径凋亡相关因子的关联性进行综述,以期发现此通路中某些关键的分子靶点,为凋亡相关性疾病的治疗及药物研发提供参考。     

协同刺激因子B7家族成员的抑制性受体与负向免疫调节

维持淋巴细胞的正常功能需要正负向协同刺激信号的同时参与。两种信号决定了T、B细胞对抗原特异性刺激的敏感性和应答方式。二者的平衡使机体在避免对自身抗原产生不适当反应的同时,又能对外来抗原显示足够强的应答能力。多年来有关协同信号的研究,对相关分子结构和功能的认识已大大深化,特别是其中的B7分子及其受体家族。该家族的负向调控作用是通过其抑制性受体来实现的。目前已发现3种抑制性受体：细胞毒性T细胞相关分子(CTLA-4)、程序性死亡分子(PD-1)和B、T细胞弱化因子(BTLA)。对其效应机制的研究,将对免疫调节以及自身免疫、肿瘤免疫和移植免疫产生深远影响。     

新型神经营养素-1/B细胞刺激因子-3的研究进展

神经营养素-1/B细胞刺激因子-3是糖蛋白130(gp130)细胞因子家族新成员,在不同细胞系里能激活Janus激酶-信号转导和转录激活剂(JaK-STAT)、促细胞分裂活性蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3激酶(PI3/AKT)信号路径,神经营养素-1/B细胞刺激因子-3有广泛的生物学效应。     

神经酰胺诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究进展

神经酰胺(ceramide,Cer)作为一种神经鞘磷脂分子,不仅是细胞膜的组成成分,而且可以作为各种信号转导途径的第二信使,参与细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命活动的调节。Cer的合成、代谢及信号转导在肿瘤发生发展甚至耐药和抵抗放射治疗中有着密切的关系。Cer可以被诸如肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factorα,TNF-α)、激素、电离辐射和化疗药物等细胞外信号和受体激活,其主要可以通过内源性凋亡途径和外源性凋亡途径诱导肿瘤细胞凋亡的发生。在肿瘤细胞凋亡发生过程中,Cer通过激活Jun氨基末端激酶(JNKs)、有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶(MAPK/ERK)和P38等信号通路以及蛋白激酶、组织蛋白酶D、蛋白磷酸酶1(Protein phosphatase1,PP1)和蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase2A,PP2A)等效应分子介导肿瘤细胞凋亡。本文综述近年来有关Cer在应激反应级联以及肿瘤细胞凋亡中的作用的研究进展。     

Smad2/3上调促进大鼠梗阻性肾病的纤维化和凋亡

目的观察TGF-β1/Smads信号传导途径对大鼠肾间质纤维化表达的影响.方法 40只Wistar大鼠分为假手术组及模型组.单侧输尿管结扎术式(UUO)建立肾梗阻模型.分别于术后3、6、14和28d处死动物.应用免疫组织化学和流式细胞学技术来检测TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3和观察细胞外基质以及细胞凋亡的改变.MASSON染色观察肾间质病变程度.结果与假手术组相比,模型组于术后3d梗阻肾TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3开始升高,细胞凋亡百分率同时升高,I型胶原及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)水平亦升高.第6d各项指标水平显著升高.第14、28d升高更加明显(P＜0.01).B3、B6、B14和B28组之间也随天数增加而显著升高(P＜0.01).肾间质病变面积增加显著(P＜0.01).结论在肾间质纤维化中TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3及细胞凋亡明显上升,同时I型胶原及α-SMA表达升高及肾间质纤维化程度增加.TGF-β1/Smads信号传导途径在肾间质纤维化形成中可能起着重要促细胞外基质沉积和细胞凋亡的作用.     

Wnt信号转导途径及其与结肠癌的关联

Wnt信号转导途径参与细胞多种复杂的生化反应过程。目前认为Wnt通路的组成主要包括：细胞外因子(Wnt)、跨膜受体Frizzled(Frz)、β-连环蛋白(β-catenin)及T细胞趋化因子(Tcell factor,TCF)等一系列蛋白。细胞外因子Wnt激活的信号通过胞质蛋白的相互作用,能够使胞浆内β-连环蛋白保持稳定并累积,β-连环蛋白进而入核与T细胞趋化因子联合作用激活靶基因(多数是参与细胞增殖与凋亡的基因,如：Cyclin D1、c—myc等)的转录,而且在Wnt信号途径的不同阶段有各种蛋白因子进行调控;另外,Wnt胞内信号途径的异常激活与人类各种癌症的产生有联系,尤其是结肠癌变。大多数结肠癌患的转化细胞存在APC(adenomatous polyposis coli)基因缺失突变或失活,导致β-连环蛋白在核内的累积,并能影响相关基因转录,被认为是结肠癌发生的关键因素之一。由于该信号转导途径具有如此重要的作用,因此受到研究越来越多的重视。     

机械力对间充质干细胞向成骨细胞分化的力学响应机制研究

间充质干细胞的分化受多种因素的影响,其中力学是重要因素之一.为了探讨力学信号在间充质干细胞分化中的传导机制,利用力学加载装置在成骨细胞诱导体系条件下,对小鼠骨髓间充质干细胞系(D1细胞)加载不同拉伸应变,运用RT-PCR方法、Flou-3-AMCa2 染色技术、激光共聚焦显微镜技术及5种信号阻断剂,SB203580(p38MAPK特异抑制剂)、PD98059(MEK-1/2MAPK特异抑制剂)、LY294002(PI3Ks特异抑制剂)、细胞松弛素B(微丝结构阻断剂)、EGTA(Ca2 螯合剂),探讨力学信号的基本传导途径.结果显示:3%的拉伸应变能明显提高细胞内Ca2 水平;细胞微丝结构破坏后,延迟了3%拉伸应变对细胞内Ca2 水平增加的影响;细胞外Ca2 螯合后,拉伸应变不能促进细胞内Ca2 水平的升高,该结果提示,拉伸应变对细胞内Ca2 水平的影响主要通过细胞外Ca2 的内流实现.5种信号阻断剂能完全阻断干细胞向成骨细胞分化过程中关键基因骨钙蛋白(osteocalcin,OCN)和OSX mRNA的表达.p38MAPK途径、MEK-1/2MAPK途径被阻断后,拉伸应变激活了OCN和Osterix(OSX,与成骨细胞分化相关的关键基因)mRNA的表达;PI3Ks途径阻断后,拉伸应变部分激活了OCN和OSX mRNA的表达;细胞微丝破坏及胞外Ca2 螯合后,拉伸应变不能促进OCN和OSXmRNA的表达.上述结果表明:力学信号通过Ca2 信号、细胞微丝结构以及PI3Ks信号途径引起细胞的应答反应和生物学效应.     

植物甘油二酯激酶(DGK)信号转导作用

甘油二酯激酶(DGK)是产生信号分子磷脂酸(PA)途径中的一个磷酸激酶,它与磷脂酶C(PLC)协同作用产生PA,磷脂酶D(PLD)途径也是PA产生的一个来源。PA是脂质信号分子,参与调节植物各种细胞生物学过程。文章介绍植物中DGK的信号转导作用、分子生物学反应、DGK的抑制剂以及与底物的亲和力的研究进展。     

NF-κB家族特征及其调控途径和生物学功能

NF-кB(nuclear factor-кB)广泛存在于机体细胞中,与细胞对外界刺激的应答、细胞生长、分化、发育、凋亡、粘附及炎症反应密切相关,是一类重要的转录调节因子。本文结合近年来的研究进展,对NF-кB家族成员、NF-кB活化及调控途径,以及NF-кB生物学功能作一综述。     

NO是植物应激反应的信号分子

根据NO的性质和可能的产生途径,略述了生物胁迫(病原菌侵害)和干旱胁迫、盐胁迫、极端温度、机械损伤、臭氧和紫外辐射等各种非生物胁迫信号与NO信号分子的偶联及其信号的级联途径,概括了NO可能介导的生物过程,讨论了NO通过其下游信号过程对与细胞的生理影响以及该下游信号过程所涉及到的cGMP、cADPR的产生和NO与其它信号分子(ROS、SA、ABA等)的协同作用,表明胁迫诱导的NO爆发是激发、启动和装备植物细胞的重要信号级联环节,这个环节能使植物细胞处于应激状态,并迅速作出反应,形成一系列适应机制。     

DSF-家族群体感应信号生物合成途径与调控机制研究进展

群体感应是微生物间相互交流的一种重要机制。Diffusible Signaling Factor (DSF)-家族群体感应信号分子存在于多种革兰氏阴性菌中,调控细菌的致病性和适应性。本文首先介绍DSF-家族群体感应信号的结构多样性与保守性、生物合成途径和两类调控机制。DSF家族群体感应信号属于一类长链不饱和脂肪酸,碳水化合物和支链氨基酸是主要合成前体;合成途径主要包括脂肪酸合成循环和兼具脱水酶和硫酯酶活性的RpfF;在黄单胞菌和伯克氏菌中分别存在2种蛋白-蛋白互作机制调控DSF生物合成。随后,综述最新相关研究结果,提出顺式-2-十二碳烯酸(BDSF)可能是野油菜黄单胞菌侵染大白菜过程中所依赖的"活体"群体感应信号。最后,讨论和展望本领域下一步值得研究的关键科学问题。     

NF-κB信号与mTOR信号通路之间的信息交谈——串流

丝/苏氨酸蛋白质激酶哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是整合细胞内外各种信号、调节蛋白质翻译、细胞生长和增殖等重要生命活动的中心信号分子。核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是高度保守的、调节细胞生长、凋亡、血管生成的关键转录因子。mTOR信号与NF-κB信号通路可通过多种途径进行信息交谈——串流(cross-talk),在细胞生长调控及肿瘤发生与进展中有重要意义。本文就近年来有关两条通路之间串流的研究进展作一综述。     

动物DVL蛋白家族的系统演化动态研究

Wnt信号通路高度保守,对细胞命运决定、迁移、极性建立、原始体轴形成和器官的发生以及干细胞的自我更新等起着关键的作用。Dishevelled (DVL)作为第一个被发现的胞浆蛋白,是Wnt信号通路的核心组分,在Wnt信号传导通路中都起着重要作用。通过对不同物种(从单细胞动物到哺乳动物)基因组中DVL家族基因进行检索发现:DVL蛋白家族起源于早期的多细胞动物,与大堡礁海绵有共同的祖先,其成员可分为四个亚家族,分别是DVL1亚家族、DVL2亚家族、DVL3亚家族和无脊椎动物DVL亚家族,并发现DVL蛋白家族演化过程中存在基因复制现象;在演化历程中,DVL蛋白家族Motif的组成存在着规律性的变化,随着物种的演化Motif的数量有所增加;DVL家族基因存在着内含子的插入和缺失现象,其相位在高等动物中较为保守。本研究为进一步理解DVL蛋白家族的起源与演化动态提供一定的参考。     

肌醇1,4,5-三磷酸受体与阿尔茨海默病

细胞内质网上的肌醇1,4,5-三磷酸受体(inositol 1,4,5-trisphosphate receptors, IP3Rs)是调节Ca~(2+)释放的重要离子通道。Ca~(2+)稳态是维持机体细胞生理功能的重要基础,Ca~(2+)信号参与酶激活、囊泡释放和细胞凋亡等多种细胞过程。研究表明,Ca~(2+)信号异常与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)密切相关,神经元中钙信号异常可以导致细胞稳态失衡、突触功能丧失,甚至细胞死亡。现对IP3Rs的生物特性及其介导的Ca~(2+)释放在阿尔茨海默病发生发展过程中的作用进行综述。     

细胞因子信号传导JAK／STAT途径的调控

JAK／STAT途径是多数细胞因子的信号传导途径,是阐明细胞因子生物学功能的分子基础。最近这条途径的调控机制逐渐被认识并引起人们的广泛关注。SOCS家族、PIAS家族、SHP－1、STATs天然突变体、去c－末端JAKs、AG－490、CAMP、钙离子载体霉素等多种因素参与了该途径的调控。     

Notch信号途径的调节

Notch信号途径是通过局部细胞间相互作用,实现细胞间通讯、胞浆内的信号转导以及核内转录,从而控制细胞的增殖、分化、凋亡、迁移及粘附等细胞的命运的途径。它在进化中非常保守,在机体的整个生长发育过程的调控中发挥着重要的作用。Notch信号途径作用过程受其他多种分子和途径的调节。本文从细胞外水平、细胞浆水平和细胞核水平分别讨论了Notch信号途径的调节。对进一步了解Notch信号途径,解释生理病理现象、控制和治疗疾病提供基础。     

凋亡诱导因子与细胞凋亡

凋亡诱导因子 (apoptosisinducefactor,AIF)是定位于线粒体膜间隙中的一种氧化还原酶 ,含有线粒体定位信号和核定位信号序列 ,具有很强的促凋亡活性 ,在类胚体成腔和胚胎早期分化过程中具有重要作用。在死亡信号或细胞胁迫的刺激下 ,线粒体通透性转变孔开放 ,释放AIF及细胞色素c至细胞质溶质中 ,具有核定位信号序列的AIF便进入细胞核内 ,引起染色质的初步凝集和DNA大规模断片化 (约 5 0kb) ,进而引发不依赖于胱冬肽酶的细胞凋亡途径 ;线粒体膜间隙释放出来的细胞色素c则可引起染色质的进一步凝集和DNA的寡核小体断片化 ,从而引发依赖于胱冬肽酶的细胞凋亡途径 ;与此同时 ,从线粒体膜间隙释放出来的AIF又可反馈放大线粒体通透性转变孔的渗透性 ,引起AIF与细胞色素c的进一步释放从而加快细胞死亡的进程。此外 ,细胞胁迫还可激活由多聚 (ADP 核糖 )聚合酶 1(PARP 1)所引发的细胞凋亡途径 ,通过AIF和细胞色素c引发细胞凋亡。最新研究结果表明 ,AIF同源线粒体关联死亡诱导者 (AIF homologousmitochondria associatedinducerofdeath ,AMID)与p5 3应答基因的编码产物 (p5 3 responsivegene 3,PRG3)均为AIF的同源蛋白质 ,可直接诱导人类细胞的凋亡。线虫的凋亡诱导因子WAH 1所诱导的细胞凋亡途径依赖于胱冬肽酶