自噬与NLRP3炎症小体激活间的相互作用

自噬作为真核生物细胞遭遇各种应激压力时发生的一种基本应答方式,参与细胞的多种生命活动,使细胞在各种应激条件下维持一种动态平衡状态。NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3,NLRP3）炎症小体,是生物体内防御病原微生物的固有免疫防御系统的重要组成部分。NLRP3炎症小体通过激活胱天蛋白酶-1（caspase-1）,从而促进白细胞介素-1β（interleukin-1,IL-1β）和白细胞介素-18（interleukin-18,IL-18）等促炎细胞因子的成熟和分泌,继而介导炎症的发生。众多研究表明,自噬能够负向或正向调控NLRP3炎症小体的激活。同时,NLRP3炎症小体也会逆向影响自噬的作用。本文对自噬包括选择性自噬与NLRP3炎症小体激活的相互作用,以及通过激活自噬抑制NLRP3炎症小体,从而在炎症相关疾病治疗中的应用进行综述。     

NLRP3炎症小体在真菌感染中的作用机制研究进展

炎症小体(Inflammasome)是细胞内识别危险信号的多蛋白复合体,是固有免疫的重要组成部分,NOD样受体家族含热蛋白结构域蛋白3炎症小体(NLRP3)是目前研究最多的一种炎症小体。真菌感染中,NLRP3炎症小体通路募集半胱天冬蛋白酶的前体半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(pro-caspase-1)自身剪切活化,活化后的半胱天冬蛋白酶(Caspase-1),通过对促炎因子IL-1β(interleukin-1β, IL-1β)和IL-18(interleukin-18, IL-18)的激活,引起宿主的炎症反应,在宿主免疫应答中发挥了重要作用。     

NLRP3炎症小体与自身免疫性疾病的相关性研究进展

炎症小体是存在于细胞内由激活自身免疫应答的多种蛋白质组成的复合体,可诱导半胱天冬蛋白酶(caspase)-1自我剪切,caspase-1能够调控白细胞介素(IL)-1β、IL-18的产生,并进而刺激炎症小体的形成和分泌,调控机体的自身免疫应答反应。NLRP3炎症小体属于NOD样受体家族,是一种胞内模式识别受体,主要存在于巨噬细胞和树突状细胞,发挥激活机体免疫炎症的关键作用。病原相关分子模式及损伤相关分子模式与NLRPs结合,启动固有免疫应答,从而导致自身免疫性疾病的发生和发展。本文通过分析归纳近年来炎症小体与自身免疫性疾病的相关性的研究进展,以期为以炎症小体为作用靶点,防治自身免疫性疾病的研究提供指导。     

NLRP6在感染性和非感染性疾病中的作用

核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白6(NLRP6)属于核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)家族蛋白.NLRP6可以作为受体蛋白参与炎症小体的组装,引起白细胞介素IL-1β和IL-18的成熟与分泌.NLRP6在病原体感染诱导宿主天然免疫应答中发挥重要作用.此外,NLRP6在维持肠道上皮完整、调控代谢性...     

病毒感染对NLRP3炎症小体活化、组装和效应的影响

炎症小体是存在于胞浆的大分子多蛋白复合物,在感染或应激状态下被激活,并触发IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的释放,诱导细胞焦亡,从而参与先天免疫防御。NLRP3识别病毒复制过程中产生的各种病原体相关分子模式（PAMP）和危险相关分子模式（DAMP）,启动NLRP3炎症小体依赖的抗病毒免疫反应。但是,有些病毒也进化出复杂的策略而靶向炎症小体,以逃避天然免疫监视。本综述讨论了病毒感染过程对NLRP3炎症小体的活化、组装和效应的影响。     

甲型流感病毒感染后NLRP3炎症小体的活化及调控机制

固有免疫系统是机体抗流感病毒感染的第一道防线。NOD样受体(nucleotide-binding oligomerization domainlike receptors,NLR)作为胞质内重要的模式识别受体,介导病原体相关分子模式的识别,促进固有免疫细胞的活化及效应。NOD样受体蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein,NLRP)家族是NLR的重要成员,其中NLRP3炎症小体是由NLRP3、ASC和Pro-Caspase-1组装成的多蛋白复合体,可将Pro-Caspase-1剪切为有活性Caspase-1,进而剪切Pro-Interleukin-1β(Pro-IL-1β)、Pro-IL-18和Pro-IL-33形成有活性的成熟IL-1β、IL-18和IL-33,分泌至细胞外,介导炎症反应和诱导免疫病理损伤。主要综述了NLRP3炎症小体在甲型流感病毒感染过程中的活化及调控机制。     

炎症小体在对抗微生物感染中的作用

炎症小体(inflammasomes)是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相关分子模式(PAMPs)或者宿主来源的危险信号分子(DAMPs),招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1。活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前体,产生相应的成熟细胞因子。炎症小体的活化还能够诱导细胞的炎症坏死(pyroptosis)。目前已经确定多种炎症小体参与了针对多种病原体的宿主防御反应,病原体也已经进化出多种相应的机制来抑制炎症小体的活化。该文总结了炎症小体在抗感染免疫研究领域的最新进展,重点讨论了炎症小体对细菌、病毒、真菌和寄生虫的识别,以及炎症小体的活化在宿主抗感染过程中所发挥的作用。     

国外研究信息

Caspase-1缺失时caspase-ll增加对沙门茵感染的易感性 炎症小体是由细胞内核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体介导组装的胞质复合物,它们启动天然免疫识别病原菌和危险信号后,激活caspase-1,进而导致白细胞介素（IL-1β和IL-18）等炎症因子成熟及分泌一种称为“pyrotosis”的特殊细胞死亡。     

牛病毒性腹泻病毒Erns蛋白激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体诱发细胞焦亡的研究

【目的】牛病毒性腹泻病毒(bovine viral diarrhea virus, BVDV)是引起牛病毒性腹泻-黏膜病的关键病毒。BVDV的结构蛋白Erns可在病毒感染的初期削弱宿主的免疫防御,引发牛群炎症反应。核苷酸寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain, NOD)热蛋白结构域相关蛋白3 (NLRP3)炎症小体是NOD样受体(NOD-like receptor, NLRs)家族重要成员,调控炎症性疾病的发生发展,同时激活的NLRP3炎症小体能够引起宿主细胞焦亡,进而诱发级联放大的炎症反应。但BVDV Erns蛋白在BVDV感染诱发炎症反应的分子机制尚不清楚。【方法】为进一步探索Erns蛋白对BVDV感染激活NLRP3炎症小体诱发细胞焦亡的影响,构建了BVDV Erns蛋白的真核表达质粒pCMV-HA-Erns,过表达BVDV Erns蛋白,检测BVDV感染细胞中NLRP3炎症小体组分[半胱氨酸蛋白酶(caspase-1)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein, ASC)和NLRP3]、IL-1β的mRNA转录水平和蛋白表达水平,以及细胞死亡调节蛋白(gasdermin D, GSDMD)的基因表达和蛋白剪切情况,并通过扫描电镜观察牛睾丸(bovine testis, BT)细胞膜成孔及BT细胞内容物释放情况,以分析Erns蛋白诱导BT细胞产生细胞焦亡。【结果】Erns蛋白能够显著引起NLRP3炎症小体活化进而激活caspase-1,活化的caspase-1一方面切割GSDMD,形成有活性的GSDMD-N端并在BT细胞膜形成孔洞,释放内容物,诱导BT细胞发生细胞焦亡;另一方面活化的caspase-1切割pro-IL-1β,形成有活性的IL-1β,并释放到BT细胞外,引起BT细胞上清中IL-1β水平上升。【结论】系统解析了BVDV Erns蛋白激活NLRP3炎症小体介导细胞焦亡的产生,对疫苗及治疗药物的研制具有重要指导意义。     

综述:炎症小体信号通路的负调控

炎症小体(inflammasomes)活化后产生的IL-1β和IL-18等促炎因子对天然免疫和适应性免疫具有重要作用.炎症小体持续活化可引起促炎因子过度表达,导致慢性炎症和自身免疫疾病的发生.正常生理状态下,机体存在多种炎症小体负调机制,以维持免疫反应平衡.病理状态下,感染机体的病原微生物通过多种途径抑制炎症小体信号通路的活化及促炎因子的产生,以利于免疫逃逸.本文综述了机体和病原微生物对炎症小体信号通路的负调控机理.阐明炎症小体信号通路负调控机制将为感染性疾病及其他炎症小体相关炎症性疾病的治疗提供策略.     

炎症小体信号通路的负调控

炎症小体(inflammasomes)活化后产生的IL-1β和IL-18等促炎因子对天然免疫和适应性免疫具有重要作用.炎症小体持续活化可引起促炎因子过度表达,导致慢性炎症和自身免疫疾病的发生.正常生理状态下,机体存在多种炎症小体负调机制,以维持免疫反应平衡.病理状态下,感染机体的病原微生物通过多种途径抑制炎症小体信号通路的活化及促炎因子的产生,以利于免疫逃逸.本文综述了机体和病原微生物对炎症小体信号通路的负调控机理.阐明炎症小体信号通路负调控机制将为感染性疾病及其他炎症小体相关炎症性疾病的治疗提供策略.     

单增李斯特菌感染过程中炎性体激活的研究进展

单增李斯特菌(Listeria monocytogenes,LM)感染可导致人和动物李斯特菌病的发生,当机体受到单增李斯特菌感染后,胞质中的模式识别受体如NOD样受体和DNA/RNA感受器通过识别细菌的病原相关分子模式和毒力因子形成炎性体进行免疫防御。研究证实,细胞内的NLRP3、AIM2、NLRC4、RIG-I、NOD1/NOD2炎性体可分别感知单增李斯特菌的溶血素O、细菌DNA、鞭毛蛋白、菌体RNA及细菌肽聚糖碎片后被激活,促进促炎性因子白细胞介素(Interleukin,IL)-1β和IL-18的表达、成熟和分泌,诱导组织炎症和细胞的免疫应答,同时导致细胞快速死亡。本文对上述问题就国内外最新研究进展进行综述和探讨。     

Th细胞与吸烟、被动吸烟所致肺部疾病的研究进展

T辅助细胞(Th)根据功能不同可分为Th1、Th2和Th17三个亚群,Th1细胞主要分泌γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)等,促进细胞免疫;Th2细胞分泌白细胞介素-4、-5、-6、-10、-13(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13)等,促进体液免疫。正常情况下Th1/Th2处于平衡状态,其平衡变化是体内炎症反应与抗炎反应免疫平衡变化的基础,与疾病发生和预后关系密切。Th17通过分泌白细胞介素-17参与固有免疫和某些炎症反应。Th细胞在炎症所致的诸多疾病的形成、发展及转归中发挥巨大作用。研究证明吸烟可促进炎症形成而致多系统疾病,特别是肺部疾病,这与T细胞分化和Th细胞分泌细胞因子的状态相关,本文对Th细胞与吸烟所致肺部疾病相关性的研究成果进行综述。     

NLRP3炎症小体及其相关通路与动脉粥样硬化研究进展

动脉粥样硬化所导致的心血管病是人类致死致残的重要原因。炎症因素作为重要危险因素已得到研究者共识,越来越多的证据表明炎症参与了从早期内皮功能障碍到晚期斑块破裂的AS形成的各个阶段。CANTOS研究作为测试AS炎症假说的第一个大规模临床试验,为寻找IL-1β介导的炎症性AS的潜在治疗靶点提供依据。Nod样受体蛋白3炎症小体作为固有免疫系统的一种识别受体,可引起半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶1激活,产生和释放成熟的促炎因子白细胞介素1-β,参与炎症反应发生发展。本文对胆固醇结晶,氧化低密度脂蛋白,血流动力学改变,斑块内细胞代谢方式变化等对NLRP3炎症体激活机制以及NLRP3炎症小体的激活途径和临床治疗方法进行综述,以期通过对NLRP3及其相关通路的研究,为临床动脉粥样硬化治疗提供新思路。     

炎性小体在诱导脊髓损伤神经炎症中的作用

脊髓损伤的治疗与康复一直是医学领域的重大难题,尤其是在改善损伤的神经功能方面进展甚微。继发性损伤是造成脊髓损伤后神经功能障碍的主要原因,炎症反应是继发性损伤阶段最重要的病理过程。急性期通过抑制神经炎症来减轻继发性损伤被认为可减轻神经功能损害而达到神经保护作用。炎性小体是一类蛋白质复合体,由模式识别受体中的NLRs家族和PHYIN家族的受体蛋白质作为主要框架组装并命名,常见的炎性小体包括NLRP1、NLRP3、NLRC4(IPAF)、AIM2等。在感染或受到损伤刺激时,炎性小体在细胞质内组装,并激活促炎症蛋白酶胱天蛋白酶1(caspase-1),活化的胱天蛋白酶1一方面促进促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的前体成熟和分泌,另一方面介导细胞焦亡。细胞焦亡以细胞肿胀破裂并释放细胞内容物为特征,是在炎症和应激的病理条件下诱导的程序性细胞死亡方式。促炎症细胞因子和焦亡释放的胞内物质都可作为促炎信号引发炎症反应。近期发现,炎性小体通过诱导促炎因子释放以及介导细胞焦亡等途径, 参与激活脊髓损伤后的炎症级联反应,加重继发性神经炎症。靶向抑制炎性小体的激活可减轻炎症反应,促进神经细胞存活,达到神经保护作用。因此,炎性小体有望成为脊髓损伤治疗的新靶点。本文拟从炎性小体的结构及其在脊髓损伤中的作用、激活机制和治疗前景进行综述,以期为后续研究提供思路。     

牙龈卟啉单胞菌感染通过激活NLRP3小体诱导牙周膜细胞炎症反应及凋亡效应

目的观察牙龈卟啉单胞菌感染通过激活含NLR家族PYRIN域蛋白3(NLRP3)小体诱导人牙周膜细胞(hPDLCs)炎症反应及凋亡的效应。方法取健康前磨牙样本并分离培养hPDLCs,分为牙龈卟啉单胞菌感染的感染组和常规处理的对照组,检测细胞中NLRP3小体[NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-1]、凋亡基因[自杀相关因子(Fas)、Fas配体(FasL)、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、Bcl-2相关x蛋白(Bax)、Caspase-3]的表达量及培养基中炎症细胞因子[白细胞介素(IL)-1β、IL-18、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]的含量。结果感染组hPDLCs中NLRP3、ASC、Caspase-1、Fas、FasL、Bax、Caspase-3的表达量及培养基中IL-1β、IL-18、TNF-α的含量明显高于对照组,细胞中Bcl-2的表达量明显低于对照组。结论牙龈卟啉单胞菌感染能够诱导hPDLCs的炎症反应及凋亡且该作用与NLRP3小体的激活有关。     

秦岭滑蜥断尾再生伤口愈合阶段细胞因子的时空分布特征

细胞因子参与免疫应答、介导炎症反应,进而在损伤组织的再生修复过程中发挥调控作用。通过切割法建立秦岭滑蜥（Scincella tsinlingensis）断尾再生模型,针对伤口愈合阶段,采用免疫组织化学方法检测促炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-1受体1(IL-1R1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和抗炎细胞因子白细胞介素-10(IL-10)的组织细胞定位及表达变化。结果显示：6种细胞因子在断尾脊髓和椎骨中的骨系细胞中均呈阳性。断尾创面组织及其附近鳞片下方真皮层中IL-6阳性细胞数量先增加后减少,断尾后3 d达峰值194.3±24.9。断尾后3 d,创面IL-8阳性细胞数目为107.7±12.7,超过真皮层的43.7±9.1。IL-1β和IL-1R1阳性细胞数量先增后减,伤口部位的阳性细胞明显多于真皮层（P<0.05）。TNF-α阳性细胞由0.5 d的126.3±35.0增至3 d的190.3±12.1。IL-10阳性细胞断尾后总体呈现先增后减的趋势,断尾后0.5 d伤口部位阳性细胞达201±17.8,显著...     

炎症小体调控机制的研究进展

炎症小体(Inflammasome)是一种由机体胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组成的多蛋白复合体,主要参与天然免疫反应中caspase-1激活,并介导IL-1β、IL-18的前体产生成熟细胞因子以及诱导细胞凋亡。NLRP3、NLRC4、NLRP1、AIM2是目前研究较多的炎症小体,对其结构、组成成分、作用机制等方面已有较为深入的研究,而主要只对炎症小体的活化及负性调控机制的研究进展进行了综述。     

NLRP3炎症小体在流感病毒感染中的作用

NLRP3(NOD-,LRR,and pyrin domain-containing 3)炎症小体能够对多种病原体保守结构和内源性危险信号应答而活化Caspase-1,介导促炎症细胞因子前体Pro-IL-1β和Pro-IL-18的成熟与分泌,启动免疫防御,在抗微生物感染中发挥着重要作用。该文总结了流感病毒的结构与变异、细胞对流感病毒的识别、流感病毒感染过程中NLRP3炎症小体的活化与功能、流感病毒对免疫识别的逃逸等内容。     

P2X7受体与炎性细胞因子

P2X7受体是嘌呤受体中功能独特的一个亚型,为ATP控制的离子通道,在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞中高表达,被ATP激活后导致K＋外流和Ca^2＋内流、非选择性膜孔形成,启动一系列信号途径如炎症小体NALP3的活化,丝裂原蛋白激酶途径激活NF-κB增强炎性细胞因子转录,ROS和氮介质的产生,介导IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α、MIP-2、CCL2、HMGB1等多种炎性细胞因子的释放,参与炎症的发生发展,与真菌感染及阿尔茨海默病、类风湿性关节炎、哮喘等炎症性疾病密切相关.