肥胖与慢性炎症

肥胖及其相关的代谢类疾病严重影响人类的健康,而肥胖诱导的慢性炎症是胰岛素抵抗和代谢综合症发病的关键因素.脂肪组织慢性炎症发生的机制及其与代谢综合症的关系已经成为全球瞩目的研究热点.慢性炎症的特征主要包括脂肪组织中促炎细胞因子表达量增加,抗炎细胞因子表达量降低以及大量巨噬细胞浸润.鉴于肥胖及其相关代谢综合症对人类健康的巨大危害,现对慢性炎症的发生机制,肥胖和慢性炎症之间的关系,脂肪组织炎症中巨噬细胞浸润以及和信号传导通路进行综述.     

瘦素水平与代谢综合症的关系

随着代谢综合症在世界范围内的广为流行,已经引起人们的高度重视.代谢综合征以肥胖和代谢异常为特征,胰岛素抵抗为主要的病理机制.瘦素主要来源于脂肪组织,是调节体内脂肪储量和维持能量平衡的一种内分泌激素.瘦素缺乏和瘦素抵抗不仅可以直接引起胰岛素抵抗,而且可以通过导致肥胖继而参与胰岛素抵抗的发生,最终引起代谢综合征.瘦素作为一种新的代谢综合征致病因子,参与代谢综合征的发生发展,故调节瘦素水平为临床治疗代谢综合症提供了新的思路和方法.本文综述了瘦素水平与代谢综合症的关系,以及调节瘦素水平治疗代谢综合征的方法.     

脂毒性-炎症反应与胰岛素抵抗的关系研究进展

胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的发病基础,更是贯穿多种代谢相关性疾病的主线.糖、脂代谢是生物最基本的能量代谢形式.近年来研究发现,许多胰岛素抵抗都伴随着某些炎性因子以及游离脂肪酸水平的升高,胰岛素抵抗不是机体糖脂代谢稳态失衡的唯一表现形式,胰岛素抵抗的概念不仅仅是狭义的胰岛素自身,而应是由多种脂源性激素参与的"胰岛素抵抗状态",这种状态实质上代表一种普遍意义的脂肪抵抗状态.因此,"脂毒性-炎症反应"与脂源性激素抵抗的关系正成为当前研究的热点,本文就二者关系作一综述.     

二甲双胍降低肥胖大鼠海马内PPARγ、IDE表达伴随TNF-α和Aβ42表达上调

二甲双胍（metformin,MET）常用于肥胖胰岛素抵抗患者改善胰岛素抵抗降低血糖,但MET可增加脑内β-淀粉肽（β-amyloid,Aβ）表达,目前机制不清.Aβ沉积作为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD)始发病理生理学改变,在AD中发挥重要作用. 为研究MET对脑内Aβ表达的影响及机制,采用饮食诱导肥胖大鼠模型 （OB组）予MET灌胃4 W后（MET组）,观察海马内Aβ42及相关因子肿瘤坏死因子α （TNF-α）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)、胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme, IDE）的表达. 结果显示,OB组大鼠血糖水平较对照组（CTL组）无明显差异,胰岛素含量明显升高（P<0.01), 并存在胰岛素抵抗;OB组大鼠海马内TNF-α、 Aβ42 水平较CTL组上调,PPARγ、IDE表达下降(P<0.05). MET组胰岛素及胰岛素抵抗均较OB组降低(P<0.05),海马内TNF-α、Aβ42表达增加(P<0.01);PPARγ,IDE表达较OB组减少(P<0.01). 上述结果提示,二甲双胍作为治疗肥胖胰岛素抵抗的一线用 药,可改善胰岛素抵抗,但增加海马内炎性因子TNF-α表达、减少PPARγ水平,降低其调控IDE转录作用,使IDE表达减少,伴随Aβ42降解减少沉积增加,从而可能增加AD发病风险.     

多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的研究进展

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是国内外研究者、医患人员非常关心的育龄期妇女常见的内分泌代谢疾病,其主要表现为闭经、月经量减少、肥胖、不孕、体多毛等。多数伴有胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）的发生,胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）是指正常水平的胰岛素促进葡萄糖摄取及利用能力下降,机体各组织、器官代偿性分泌胰岛素以维持机体血糖稳定的一种代谢状态。近年来的研究不断证实PCOS患者2型糖尿病、血脂代谢紊乱及代谢综合征（metabolicsyndrome,MS）等并发症的发病率明显增高。运动能够改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的说法已经得到了共识,其分子机制也逐渐分明。PCOS患者胰岛素抵抗的研究目前仍处于进一步探讨阶段,但是经过近几年的努力已经有了新的进展,若在PCOS胰岛素抵抗患者的治疗过程中给予一定的运动干预,相信一定能够有新的突破。本文就PCOS患者胰岛素抵抗研究的机制、诊断及治疗方法的新进展简单做一综述。     

外周5-羟色胺在胰岛素抵抗中的作用研究进展

5-羟色胺（5-HT）作为一种神经递质在中枢神经系统中具有重要的作用,同时在外周组织系统中5-HT也发挥多种重要的生物功能, 如广泛参与机体的糖脂代谢、肝再生、胃肠运动等。综述外周5-HT诱导胰岛素抵抗的作用机制研究新进展,重点介绍5-HT对胰岛素信 号转导、糖脂代谢等方面的影响。     

多囊卵巢综合征患者胰岛素受体基因外显子17的多态性研究

目的：探索胰岛素受体基因外显子17 的基因多态性与多囊卵巢综合症（PCOS）的关系,为多囊卵巢综合症的治疗寻找新的途径。方法：利用PCR-SSCP技术检测45 例多囊卵巢综合症患者（实验组）与40 例健康妇女（对照组）全血中胰岛素受体基因外显子17 位点1058 的基因多态性,同时测定PCOS 患者的一般指标及血清学指标。按照体重指数、胰岛素抵抗、有无高雄激素血症比较胰岛素受体基因外显子17位点1058 C、T等位基因出现的频率。结果：实验组患者T 等位基因出现的频率为71.2%,明显高于对照组的25%（P〉0.05）;实验组非肥胖组患者中T 等位基因出现的频率为69.2%,明显高于肥胖组患者的25%（P〈0.01）,亦高于对照组,差异具有统计学意义（P〈0.05）。根据胰岛素受体基因外显子17 出现T、C 基因的频率,将其分为1、2 两组,1 组出现T基因的频率的BMI（20.34± 2.47）明显低于2 组出现C 基因的频率的BMI（26.68± 5.52）;PCOS 患者胰岛素抵抗组与非胰岛素抵抗组中INSR 基因外显子17 出现T、C等位基因的频率无明显差别（P〉0.05）;PCOS 患者高雄激素组组与无高雄激素组中胰岛素受体基因外显子17 出现T、C等位基因的频率无明显差别（P〉0.05）。结论：胰岛素受体基因外显子17 中T/C 单核酸多态性表现与PCOS 患者的发病密切相关,T 等位基因的高发频率与非肥胖因型PCOS 患者的发病密切相关;瘦型PCOS 患者与肥胖型患者胰岛素抵抗的发病机制或许不同;T 等位基的高发频率与PCOS 的主要临床表现如：胰岛素抵抗、高雄激素血症并无明显相关关系。     

槟榔碱对2型糖尿病大鼠肝脏胰岛素抵抗的作用

目的：探讨槟榔碱对2型糖尿病大鼠肝脏胰岛素抵抗的影响及其机制。方法：采用高果糖饲料饲养Wistar大鼠12周制备2型糖尿病大鼠模型,实验动物随机分为5组（n=8）：对照组、模型组、模型＋不同浓度的槟榔碱（0,0．5,1,5mg／kg）组。4周后通过检测血糖、血脂、胰岛素、RT-PCR检测肝脏组成型雄甾烷受体（CAR）、孕甾烷x受体（PXR）、糖代谢相关基因：葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和炎症相关因子：白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）mRNA表达,Western blot检测大鼠肝内p-AKT和葡萄糖转运体4（GLUT4）蛋白表达。结果：1,5mg／kg槟榔碱显著降低糖尿病大鼠体重、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂和糖代谢相关基因及炎症相关因子mRNA水平,提高CAR、PXR mRNA水平及p-AKT、GLUT4蛋白水平。结论：槟榔碱可能通过提高CAR和PXR的表达,导致肝脏糖代谢关键酶PEPCK、G6Pase基因表达或者炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（n-6）表达降低,改善2型糖尿病大鼠肝脏胰岛素抵抗。     

支链氨基酸及代谢中间产物对胰岛素抵抗的调控及其机制

支链氨基酸作为必需氨基酸,可用于合成含氮化合物,也可充当信号分子调节物质代谢。研究表明,支链氨基酸水平升高与胰岛素抵抗和2型糖尿病发生密切相关,其可通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路来影响胰岛素信号转导,还可通过损害脂质代谢和影响线粒体功能来调控胰岛素抵抗。此外,支链氨基酸分解代谢异常会导致代谢中间产物(如支链α-酮酸、3-羟基异丁酸和β-氨基异丁酸等)积累,其中支链α-酮酸和3-羟基异丁酸可通过影响胰岛素信号通路、损害脂质代谢等来诱发胰岛素抵抗,而β-氨基异丁酸可通过减少脂质积聚和炎症反应、增强脂肪酸氧化等来改善胰岛素抵抗。本文系统综述了支链氨基酸及其代谢中间产物对胰岛素抵抗的影响及调控机制,以期为胰岛素抵抗和2型糖尿病的防治提供新方向。     

抵抗素与肥胖和2型糖尿病

抵抗素（resistin）是近年来新发现的一个由脂肪组织特异表达分泌的细胞因子,其在前脂肪细胞分化过程中抑制脂肪生成。众多的研究显示抵抗素可诱导脂肪、肝脏及肌肉组织产生胰岛素抵抗,损伤机体的糖脂代谢功能。由于胰岛素抵抗在一些其他代谢性疾病及并发症如动脉粥样硬化及高血压发病机制中也发挥重要作用,提示抵抗素有可能介入了这些疾病的发病过程。本文简要介绍抵抗素的结构、分布及表达调控,并重点分析抵抗素在胰岛素抵抗中的作用。     

氧化应激与2型糖尿病

胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因。高血糖、高血脂导致在代谢过程中,线粒体产生大量活性氧,其可损坏线粒体功能,引起氧化应激反应。氧化应激可以激活细胞内的一系列应激信号通路,如JNK／SAPK、p38MAPK、IKKβ／NF-kβ和氨基己醣通路等。这些应激通路的激活可以产生以下结果：（1）阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;（2）降低胰岛素基因表达水平;（3）抑制胰岛素分泌;（4）促进β细胞凋亡等。本文主要针对活性氧的产生、氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机理。     

肥胖诱发胰岛素抵抗的炎性机制

肥胖可诱发一系列慢性代谢性疾病,如2型糖尿病、血脂障碍、高血压和非酒精性脂肪肝等.这些疾病构成了当今世界人类健康的极大威胁.胰岛素抵抗是这些疾病的共有特征.胰岛素抵抗的发生与慢性低度系统炎性密切相关,涉及多条炎性信号通路的激活和胰岛素信号转导的缺陷.本文综述了肥胖、炎性与胰岛素抵抗之间的本质联系,以及肥胖诱发胰岛素抵抗的炎性机制,以期为肥胖相关疾病的防治提供重要参考.     

脂肪因子与代谢综合征关系的研究进展

代谢综合症是一系列代谢和心血管功能失调的临床特征,包括中心性肥胖、高血压、血脂异常、高血糖及胰岛素抵抗等,其发病机制及如何预防及控制代谢综合症正日益成为目前的学术热点。目前已经公认,脂肪不仅是能量存储器官,也是一个重要的内分泌器官。脂肪组织分泌的生物活性分子被称为脂肪因子。近年来的研究表明,脂肪因子广泛参与肥胖、2型糖尿病、高血压病及心血管疾病等一系列代谢相关性疾病的病理生理过程。脂肪因子能通过介导一系列的信号转导通路,并广泛参与机体复杂的代谢平衡网络的调节。脂肪因子的失衡能导致机体发生对胰岛素敏感性改变等一系列的生物学反应,从而在肥胖和代谢综合症的病理过程中发挥重要的作用。本文综述了脂肪因子与代谢综合征的关系的研究进展。     

炎症-内质网应激-肠道菌群在胰岛素抵抗发病中的作用

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是肥胖导致的代谢综合征的典型表现,因其作用器官广泛和作用机制复杂成为糖尿病等代谢性疾病治疗中的一大难题。胰岛素抵抗涉及多个代谢器官、多种细胞因子和多条信号转导通路的交互作用,呈现出极其复杂的作用网络。目前认为,炎症、内质网应激和肠道菌群失调是引起胰岛素抵抗的最主要的三大机制。本文将综述胰岛素抵抗的三大病理机制,并探讨三者之间的关联性。     

线粒体自噬影响胰岛素抵抗的作用及机制

胰岛素抵抗（IR）是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病（T2DM）。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线粒体以维持正常线粒体功能和能量代谢。研究发现,线粒体自噬在代谢疾病中有积极作用,线粒体自噬受到各种信号通路与信号分子调控而改善代谢疾病,如AMPK/ULK1、PINK1/Parkin信号通路以及BNIP3/Nix和FUNDC1等信号分子。本文阐述了线粒体自噬在胰岛素抵抗中的作用及调控机制,综述了近年的相关研究进展。     

多囊卵巢综合征患者胰岛素受体基因外显子 17 的多态性研究

摘要 目的： 探索胰岛素受体基因 外显子 17 的基因多态性与多囊巢综合症 （PCOS ） 的关系, 为多囊巢综合症的治疗寻找新的 途径。方法： 利用 PCR-SSCP 技术检测 45 例多囊巢综合症患者 （实验组） 与 40 例健康妇女 （对照组）全血中胰岛素受体基因外 显子 17 位点 1058 的基因多态性, 同时测定 PCOS 患者的一般指标及血清学指标。按照体重指数、 胰岛素抵抗、有无高雄激素血 症比较胰岛素受体基因外显子 17 位点 1058C、 T 等位基因出现的频率。 结果： 实验组患者 T 等位基因出现的频率为 71.2%, 明显 高于对照组的 25%(P>0.05); 实验组非肥胖组患者中 T 等位基因出现的频率为 69.2%, 明显高于肥胖组患者的 25%(P<0.01), 亦高 于对照组, 差异具有统计学意义(P<0.05)。根据胰岛素受体基因外显子 17 出现 T、 C 基因的频率, 将其分为 1、 2 两组, 1 组出现 T 基因的频率的 BMI(20.34± 2.47)明显低于 2 组出现 C 基因的频率的 BMI(26.68± 5.52); PCOS 患者胰岛素抵抗组与非胰岛素抵 抗组中 INSR 基因外显子 17 出现 T、 C 等位基因的频率无明显差别(P>0.05); PCOS 患者高雄激素组组与无高雄激素组中胰岛素 受体基因外显子 17 出现 T、 C 等位基因的频率无明显差别(P>0.05)。结论： 胰岛素受体基因外显子 17 中 T/C 单核酸多态性表现 与 PCOS 患者的发病密切相关, T 等位基因的高发频率与非肥胖因型 PCOS 患者的发病密切相关; 瘦型 PCOS 患者与肥胖型患 者胰岛素抵抗的发病机制或许不同; T 等位基的高发频率与 PCOS 的主要临床表现如： 胰岛素抵抗、 高雄激素血症并无明显相关 关系。     

补充ω-3脂肪酸改善代谢综合征患者脂代谢的研究

目的：观察补充ω-3脂肪酸膳食补充剂对代谢综合征患者脂代谢的影响并初步探讨其机制。方法：采用随机双盲临床对照研究方法,按入选标准纳入60名代谢综合征患者,随机分为2组,分别服用安慰剂和ω-3脂肪酸补充剂,ω-3脂肪酸组剂量为每人每日1 000 mg［二十碳五烯酸（EPA）+二十二碳六烯酸（DHA）］,干预时间12周。在实验开始前和实验结束时,测量血压及体成分,检测血脂、血清炎性因子（包括肿瘤坏死因子、白介素-2、白介素-6、白介素-8）、血清多不饱和脂肪酸等。结果：干预12周后,ω-3脂肪酸补充剂组的甘油三酯水平及载脂蛋白B的水平显著下降,炎性因子白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α显著降低,血清EPA、DPA、DHA显著升高,ω-6/ω-3 PUFA比值显著下降,且与安慰剂对照组相比差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：补充ω-3脂肪酸可能通过下调ω-6/ω-3 PUFA比值抑制炎症反应改善代谢综合征患者的脂代谢水平。     

Toll样受体2与巨噬细胞极化在胰岛素抵抗中的作用

胰岛素由胰岛β细胞分泌,经胰岛素信号通路发挥作用。当机体肥胖或其他原因导致胰岛素信号通路受阻时,引起体内胰岛素抵抗(insulin resistance, IR),胰岛素抵抗与低度炎症关系密切。促炎因子,例如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等可抑制胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)酪氨酸磷酸化,发生丝氨酸磷酸化,导致胰岛素受体细胞或靶器官对葡萄糖的摄取和利用下降。Toll样受体2(Toll-like receptor 2, TLR2)是一种重要的模式识别受体,可与TLR1或TLR6结合形成二聚体,与炎症和胰岛素信号通路关系密切,TLR2通过髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖途径激活核因子-κB(nuclear factor, NF-κB)和激活蛋白1(activator protein 1, AP-1),上调促炎基因的转录。巨噬细胞是天然免疫系统中重要一员,可参于体内促炎因子和抗炎因子的调节。TLR2于巨噬细胞表面表达。在脂肪酸(fatty acids)的诱导下,TLR2通过上调促炎基因使巨噬细胞向M1表型极化,M1表型巨噬细胞分泌促炎因子,下调胰岛素靶器官对胰岛素的敏感性。本文拟对TLR2基因和巨噬细胞极化对胰岛素抵抗的影响,以及三者的相关性做一简要综述,从分子水平探讨胰岛素抵抗的发生机制,为胰岛素抵抗的相关研究提供理论参考。     

MicroRNAs通过调节肝脏糖脂代谢调控肝脏胰岛素抵抗

肝脏糖脂代谢的平衡与稳定对肝脏胰岛素抵抗有重要意义。微小RNAs可通过调节肝脏糖脂代谢,从而调控肝脏胰岛素抵抗。微小RNA-33a、微小RNA-33b、微小RNA-122、微小RNA-34a、微小RNA-148a-3p以及微小RNA-676可促进脂质合成,抑制脂质分解,导致肝脏脂质积累,诱发肝脏胰岛素抵抗。微小RNA-223与微小RNA-30c可促进脂质分解,抑制脂质合成,减少肝脏脂质积累,改善肝脏胰岛素抵抗。致死因子-7、微小RNA-29、微小RNA-423-5p、微小RNA-802以及微小RNA-155可抑制胰岛素信号途径,从而抑制肝脏葡萄糖摄取,促进肝脏糖异生,导致肝脏胰岛素抵抗。微小RNA-26a与微小RNA-451可抑制肝脏糖异生,改善肝脏胰岛素抵抗。该文通过研究微小RNAs调控肝脏糖脂代谢的机制,阐明了微小RNAs调节肝脏胰岛素抵抗的机制,加深了人们对微小RNAs的认识,为2型糖尿病的治疗提供了有价值的线索。     

HCV感染与IR 相关关系的研究进展

丙型肝炎是丙型肝炎病毒(HCV)感染以肝组织损伤为主的全身感染性疾病。HCV感染者中胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症的高发比率已引起国内外学者广泛重视;对其的研究也日益深入,胰岛素抵抗不仅可以加速肝脏损伤的进程,而且影响抗病毒治疗的疗效;此外,尚可增加2型糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化等代谢性疾病的患病机会。HCV通过多条途径干预胰岛素的信号传导,包括增加炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的分泌、胰岛素受体底物-1的磷酸化和以其糖异生基因如葡萄糖6磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2的上调。本文将主要就HCV病毒干扰胰岛素信号传导通路而导致胰岛素抵抗的发生机制,以及期望通过对胰岛素抵抗机制的研究,研制出逆转胰岛素抵抗的靶向药物。