脑内多巴胺信号动态变化的检测方法及在成瘾研究中的应用

多巴胺是脑内重要的神经递质,中脑多巴胺系统在控制奖赏、动机、运动和情绪调节过程中起重要作用。脑内多巴胺功能紊乱与药物依赖、精神分裂症、抑郁症和帕金森氏病等神经精神障碍有关,动态测定脑内多巴胺变化对于了解多巴胺功能和揭示相关疾病病理机制具有重要意义。本文主要介绍了微透析、快速扫描循环伏安法和光纤光度法的基本原理和方法,并对比分析了这些技术在多巴胺动态检测应用中的优缺点。以药物成瘾研究为应用实例,利用微透析法发现伏隔核壳部是成瘾性药物产生奖赏效应的关键部位,快速扫描循环伏安法检测到与可卡因自身给药行为相关的三种多巴胺信号模式,而光纤光度法则揭示了酒精成瘾和复吸过程中伏隔核和中脑复侧被盖区多巴胺活动特征存在空间和时间上的多样性。这些发现为揭示药物成瘾的机制做出了重要贡献。     

天然奖赏与药物奖赏

动物和人的中枢神经系统具有奖赏机制来加强和激励对机体有益的行为,以利个体生存和种族繁衍。但这一系统一旦被某些外源性物质反复地异常激活(如药物滥用),则引起神经系统的慢性适应性改变,将对机体造成严重损害。实现奖赏效应的神经结构主要位于中脑边缘系统,中脑腹侧被盖区(VTA)至伏核(NAc)的多巴胺通路是食物和性活动等天然奖赏和成瘾性药物引起奖赏效应的共同通路。本文概述天然奖赏和成瘾性药物奖赏的异同,旨在探讨阻断后者而不损及前者的途径。     

罂粟中阿片依赖机制及药物治疗进展

阿片为罂粟中的主要成分 ,阿片依赖性机制可能涉及脑内奖赏中心、多巴胺 (DA)通路、阿片受体及内源性阿片肽及多种神经递质系统。阿片依赖性治疗主要包括脱毒治疗及防复吸治疗 ,防复吸是目前该领域的研究重点 ,探讨阿片类依赖性机制以开发新药是今后的研究方向。     

孤束核内的去甲肾上腺素在阿片奖赏效应中的作用

长期药物滥用使吸毒者的中枢神经系统内出现一系列的神经生物化学的变化,包括脑内儿茶酚胺类的去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的变化。在近几十年有关的研究中,脑内多巴胺的作用受到很大关注。相比之下,虽然已知去甲肾上腺素广泛参与阿片的戒断过程,但是在阿片引发的运动和奖赏效应中的作用所知甚少。     

阿片成瘾机制研究进展及治疗展望

关于阿片类药物成瘾机制的研究是药物成瘾研究中的一个热点,本文从参与阿片成瘾的神经递质系统及其相互作用、不同阿片受体在成瘾过程中的作用、学习记忆与阿片成瘾的关系、成瘾性药物的细胞内信号转导机制等几个方面介绍了近年来的研究进展,并对阿片类药物成瘾治疗和预防和新方法进行了展望。     

中脑多巴胺神经元位相性兴奋与行为强化

生理状态下,突然呈现的奖赏刺激可以诱发机体中脑多巴胺能神经元产生位相性兴奋。近期有研究认为,这种位相性兴奋直接反映了机体对奖赏的预期与实际奖赏间的差异,而此兴奋所导致的多巴胺释放可显著改变多巴胺能神经支配区域多巴胺的浓度,影响纹状体及其它边缘皮层区神经元的兴奋性,并介导神经突触效能发生长时程改变。经此方式,奖赏相关的环境变化对机体的行为产生即时和长期影响,这一过程可能是自然奖赏物及成瘾药物产生行为强化效应的基础之一。     

下丘脑黑皮质素及中脑多巴胺系统对奖赏行为的调控

动机行为受生理需求相关神经环路的调控,包括管理摄食、能量代谢等内在动机行为的下丘脑黑皮质素(melanocortin, MC)系统和负责奖赏环路的中脑多巴胺(dopamine, DA)系统. MC系统中前阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)神经元与刺豚鼠相关蛋白(agouti-related protein,AgRP)神经元合成与分泌的递质及神经肽协同完成了对摄食等动机行为的调控,且DA系统通过调节奖赏环路参与摄食等动机行为的发生过程.此外,高强度的激活DA系统是成瘾性药物的共同特征,当DA系统激活与用药行为反复关联后,部分使用者进入药物成瘾状态,他们表现出强迫性的觅药动机.已有研究提示,药物成瘾的过程可能是药物导致动机行为调控中枢发生适应性改变的过程,这个变化反之促发了强迫性觅药行为的形成.本文将从下丘脑黑皮质素系统两种主要的神经元——POMC神经元和AgRP神经元——在对于摄食和用药相关的奖赏行为调控作用入手,分析它们与DA系统的相互作用模式,论述下丘脑黑皮质素系统的功能失调与药物成瘾的关系.     

缰核与奖赏和稳态

奖赏可以激励动物去进行和维持与个体生存和种族延续有关的行为.有机体在完成这些行为所进行的稳态调节过程中,从总体上要经历和脑内多巴胺神经元的活动密切相关的奖赏预测和奖赏预测失误.外侧缰核神经元在无奖赏预测过程中对多巴胺神经元有强力抑制作用.保持稳态平衡是机体活动的根本目标,奖赏是推动稳态平衡的驱动力.缰核能独立完成奖赏功能,并参与众多与生命活动攸关的生理功能调节,所以它可能也是机体稳态调节的中心之一.     

腹侧被盖区多巴胺能神经元对奖赏/厌恶刺激反应的异质性

中脑多巴胺奖赏系统,由腹侧被盖区及其投射靶区组成,参与药物依赖、精神疾病等病理过程的调控.奖赏和厌恶刺激是衡量上述病理过程的重要手段.一直以来,不同研究在该系统对奖赏和厌恶刺激的反应上存在分歧,越来越多的研究倾向于认为该系统,特别是腹侧被盖区多巴胺能神经元存在较大的异质性.本文从腹侧被盖区多巴胺能神经元判定标准、解剖定位和投射特异性等角度对其在奖赏和厌恶刺激中的功能异质性进行综述,并对未来研究方向进行展望.     

运动奖赏效应及其神经生物学机制的研究进展

身体活动不足已经成为当今社会的公共卫生问题。深入理解运动的奖赏效应及其可能的神经生物学机制,将为改善身体活动不足提供科学有效的干预靶点。本文指出运动是一种典型的自然奖赏行为。大脑奖赏相关的腹侧背盖区-伏隔核的多巴胺能神经环路、前额叶皮质-伏隔核的谷氨酸能神经投射、红核-腹侧背盖区的谷氨酸能神经投射是调控运动奖赏效应的关键神经环路机制。此外,多巴胺、内源性大麻素系统和内源性阿片肽等多种神经分子参与了运动奖赏效应的调控。然而,大脑奖赏系统的过度激活将会导致运动成瘾。     

青春期社会奖赏行为性别差异的催产素和多巴胺调控机制

社交互动的奖励特性对于社会行为的表达和适应性社会关系的发展至关重要。当个体受到应激时会导致奖赏系统异常而缺乏社会交往,出现情绪障碍并具有性二态。青春期发育中社会奖赏行为存在显著的性别差异,男性对社会奖赏敏感性大于女性;相反,女性对社会惩罚的敏感性高于男性。在青春期发育过程中,催产素/加压素(OT/AVP)、多巴胺(DA)系统在奖赏环路的性别差异及OT/AVP受体基因表达的多态性,是奖赏行为及情绪障碍性二态的原因,揭示OT-社会奖赏-情绪障碍性二态三者交互作用的神经机制,对开展精神疾病治疗有重要指导意义。     

阿片受体的研究进展

阿片及其衍生物在神经系统中具有很强的镇痛作用,对阿片受体的研究已有20多年的历史。20世纪70年代发现了阿片受体的存在并先后发现了脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽等阿片肽,随后发现了孤啡肽。如年代3种阿片受体的基因均已克隆成功,氨基酸序列表明它们均属G蛋白偶联受体,为7螺旋跨膜受体家族的成员,具有很高的同源性,功能包括介导腺苷酸环化酶的抑制作用以及一些离子通道的激活和抑制作用等。阿片受体基因的克隆将有利于新型临床药物的开发以及耐受和药物成瘾性分子基础的研究。目前阿片受体基因敲除、计算机结构模拟分析以及寻找新型阿片受体基因的研究均在深入进行。     

多巴胺信号表征奖赏预测误差的理论起源和进展

学会寻求自然奖赏对人和高等动物的生存和繁衍极为重要。脑内多巴胺能神经元活动在处理奖赏信息时发生具有表征意义的增强,产生多巴胺信号。人们相继提出快感、激励显著性、奖赏预测误差等一系列假说,日益精确地揭示了多巴胺信号所表征的意义内涵。这一进展历程对神经科学、心理学和人工智能研究具有深刻启迪,其成果更具有基础性的科学价值。本文简要回顾这些假说的发展历程,介绍奖赏预测误差假说如何继承多学科成果并相对准确地揭示多巴胺信号的重要功能,分析部分最新成果对奖赏预测误差假说的充实和扩展,并初步展望该领域进一步发展的可能方向。     

奖赏记忆改善焦虑行为的小鼠模型及机制初探

焦虑是当今社会最普遍的精神障碍之一.药物疗法和心理疗法是焦虑症的主要治疗手段,后者因无副作用且不易反复而倍受重视.在焦虑症的心理行为疗法中,奖赏记忆缓解焦虑的模型及机制是一个重要的科学问题.对这一问题的研究将有助于理解其内在机制并开发更好的治疗焦虑症的方法.基于经典的小鼠焦虑行为评测工具——高架十字迷宫,我们首先考查了焦虑评测结合行为训练的可行性,发现小鼠在高架十字迷宫上反复评测后行为达到稳态,则可通过在开放臂末端设置食物奖赏来研究奖赏记忆对焦虑行为的影响;然后通过实验证明短期奖赏训练和无奖赏的强制开放臂暴露不能改善焦虑行为;进而确定并验证了奖赏训练改善焦虑行为的正确方式;最后在此行为模型中应用有致遗忘效应的蛋白激酶C的抑制剂白屈菜赤碱(chelerythrine),发现奖赏记忆形成被抑制伴随着焦虑行为改善的削弱.初步揭示了此行为模型涉及的细胞分子机制.     

阿片肽对大鼠伏核神经元突触后电位的影响

行为学研究指出,伏核是阿片奖赏作用,和阿片成瘾的关键脑区域,为了在细胞水平上分析阿片作用机理,本文在大鼠伏核脑片制备上,应用细胞内电流箝记录,于不同神经元上分别观察三种阿片肽对膜电位和突触后电位的影响,研究结果表明：所试验的三种阿片肽均不影响神经元的膜电位和输入阻抗,却降低突触后电位;纳洛酮明显地翻转μ和δ受体激动剂的作用,对Ｋａｐｐａ受体激动剂作用翻转不完全。上述结果提示：在伏核内,阿片肽的作用     

多巴胺对吗啡成瘾大鼠海马区痛觉调制的研究进展

当今社会日益增长的吗啡等阿片类药物的非法滥用已经严重威胁到人类的健康。然而,迄今为止尚没有找到能够较为有效的防治阿片成瘾的方法。目前研究已知,阿片成瘾的形成所涉及的脑区及核团包括中脑腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAc)、海马等,其成瘾涉及的神经递质系统包括多巴胺、5-羟色胺等。本文将就多巴胺及海马在痛觉调制及药物成瘾过程中的作用进行综述,为吗啡的成瘾与戒断的进一研究及治疗提供线索。     

短暂的多巴胺释放可触发可卡因依赖大鼠的自身给药行为

一般认为大鼠可通过压杆获取成瘾性药物 (如可卡因 )。可卡因可阻断多巴胺 (dopamine ,DA)能神经元细胞膜上的DA转运体 ,阻滞DA的重摄取 ,从而引起突触间隙DA浓度增高 ,引起奖赏效应。但美国北卡大学的Phillips等应用快速反应的电化学探头 (可检测 10 0ms内的变化 )置于大鼠脑内伏核中央部 ,记录细胞外液中DA浓度的变化。发现有两种变化 ,一种是紧张性改变 ,其时程达几分钟 ;一种是位相性改变 ,时程小于 1秒。他们发现 ,大鼠经训练后可以自行压杆来获得可卡因的静脉注射。当血液 (及细胞外液 )中可卡因浓度增高时 ,DA能神经元放电频率…     

食物奖赏对药物奖赏的作用及神经机制

食物奖赏与药物奖赏均能通过奖赏效应刺激个体对奖赏物产生依赖性,且二者相关的神经环路有着广泛的重叠区域。目前,已有不少研究表明食物奖赏与药物奖赏之间存在驱力转移现象:受到某种奖赏刺激的个体,对其他种类奖赏的寻求动机也会增强。简而言之,食物奖赏能促进药物奖赏,增强其奖赏效应,但在某些条件下也有抑制或无影响的情况出现。本文将从食物奖赏促进药物奖赏、二者共有的解剖学基础、食物奖赏对药物奖赏的其他作用效果及干扰因素这3个方面进行综述,以期为日后探究二者之间的作用机理及利用食物奖赏干预药物奖赏提供证据,为药物成瘾的防治提供帮助。     

L-谷氨酸和卡巴胆碱对中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元簇放电的影响

中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)多巴胺能神经元的簇放电会导致其突触末梢多巴胺释放量瞬时大量增加,已被公认是编码奖赏效应的功能相关信号,但诱发多巴胺能神经元产生簇放电的神经调节的具体机制尚不完全清楚。为深入理解诱发VTA多巴胺能神经元产生簇放电介导奖赏信号的递质机制和不同脑区间的协同作用,本实验利用大鼠离体脑片,研究了胆碱能受体激动剂卡巴胆碱单独灌流,兴奋性谷氨酸能受体激动剂L-谷氨酸单独脉冲式给药及二者同时作用时VTA多巴胺能神经元簇放电的产生。结果显示,在离体脑片,卡巴胆碱(10μmol/L)持续灌流或L-谷氨酸(3mmol/L)脉冲式给药均能够诱发多巴胺能神经元产生簇放电。在二者单独作用不能诱发簇放电的神经元,卡巴胆碱和谷氨酸联合用药则可以诱发出簇放电。这些结果提示,卡巴胆碱和L-谷氨酸在诱发多巴胺能神经元簇放电的过程中具有协同作用。     

家兔中枢内源性阿片样物质在紧张性高血糖反应中的作用

本工作观察家兔内源性阿片样物质在紧张性高血糖反应中的作用。通过向家兔侧脑室内注射阿片受体阻断剂纳洛酮或羧基肽酶 A 的抑制剂 D-苯丙氨酸以分别减弱或加强脑内内源性阿片样物质的作用。结果表明,纳洛酮能使由乙醚或2-脱氧葡萄糖所引起的高血糖反应减弱,而使由胰岛素所引起的低血糖反应加强并延搁其回复过程。D-苯丙氨酸表现为相反的效应。在已对吗啡形成耐受的家兔,2-脱氧葡萄糖所引起的高血糖反应也呈减弱。这些结果提示,脑内内源性阿片样物质与紧张性高血糖反应有关。