Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制及作用

Hippo信号通路是调控器官大小和肿瘤发生发展的关键通路,近年来受到广泛的关注。TAZ/YAP作为哺乳动物中Hippo信号通路两个核心下游效应分子,通过Hippo信号通路依赖性和非依赖性的机制受到细胞内外信号的严密调控。除了参与正常乳腺组织发育,Hippo信号通路还在人乳腺癌细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮-间质转化和干性维持等多个过程中起着关键性作用。本文总结了Hippo信号通路的调控机制和调节信号,阐述了Hippo信号通路异常在乳腺癌发生发展中的作用,并讨论了其在乳腺癌中作为治疗靶点的临床策略。     

Emerging role of Hippo signalling pathway in bladder cancer

Bladder cancer (BC) is one of the most common cancers worldwide with a high progression rate and poor prognosis. The Hippo signalling pathway is a conserved pathway that plays a crucial role in cellular proliferation, differentiation and apoptosis. Furthermore, dysregulation and/or malfunction of the Hippo pathway is common in various human tumours, including BC. In this review, an overview of the Hippo pathway in BC and other cancers is presented. We focus on recent data regarding the Hippo pathway, its network and the regulation of the downstream co‐effectors YAP1/TAZ. The core components of the Hippo pathway, which induce BC stemness acquisition, metastasis and chemoresistance, will be emphasized. Additional research on the Hippo pathway will advance our understanding of the mechanism of BC as well as the development and progression of other cancers and may be exploited therapeutically.     

Hippo信号通路在肺发育、再生和疾病中的功能

哺乳动物肺对于血液与外部环境之间的气体交换至关重要。而肺相关的疾病是现代人死亡的主要原因之一。肺的发育、再生和相关疾病的研究对临床治疗具有重要的指导作用。研究发现,Hippo信号通路参与细胞增殖与分化的调控、器官大小的控制,以及机械力的感应和传递。Hippo信号通路中的核心转录调控分子YAP/TAZ在肺部的多种细胞中均有表达,其表达及定位的变化在肺发育与再生中发挥着重要的调控作用。本文主要介绍了Hippo信号通路在肺生长发育中的功能及其与肺纤维化、肺癌的关系,并从肺泡力学和肺泡相关免疫两个角度对Hippo信号通路潜在的功能进行了展望。     

Hippo信号通路与心血管发育及疾病调控

心血管疾病已成为中国乃至全球首位死亡原因,探索心血管系统发育及调控异常的原因及相关机制可以为心血管疾病的预防和治疗提供重要的科学依据。Hippo信号通路是新近发现的在调节器官大小、细胞增殖及凋亡、干细胞命运等方面具有重要功能的一条信号通路。Hippo信号通路的不同成分参与心脏血管的发育和心血管细胞增殖、分化等功能调控,影响损伤后修复及再生等过程,该通路调节异常可引起心血管疾病,如心梗、心肌肥大、血管内膜增生、动脉硬化等。本文综述了Hippo信号通路对心血管系统发育和疾病调控的相关研究及最新进展,以期为Hippo通路在心血管疾病的发病机制及临床转化研究提供潜在的理论基础。     

Hippo信号通路在肠道稳态、再生及癌变过程中的作用及机制

肠道是人体最重要的消化器官之一,急慢性肠炎、肠道肿瘤等肠道疾病严重威胁着人类的健康,因此对肠道生理及病理机制的研究具有重要的科学意义及临床价值。Hippo信号通路在细胞增殖与分化、组织损伤再生、肿瘤发生和发展过程中起重要作用,参与肠道中众多生理及病理进程的调控。本文结合近年来肠道相关Hippo信号通路的研究进展,对该领域的前沿信息进行概括总结,重点阐述了Hippo信号在肠稳态、再生与癌变过程中的作用,并在此基础上展望了肠道中Hippo信号通路研究的前景及潜在的临床价值。     

哺乳动物Hippo信号通路:肿瘤治疗的新标靶

Hippo信号通路是首次在果蝇中发现具有调节细胞增殖与凋亡作用的信号通路。最近发现果蝇Hippo信号通路的组成、分子作用机制和生物学功能在进化过程中高度保守。Hippo信号通路在胚胎发育中对细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持和自稳态的保持等方面具有重要作用。同时,Hippo信号通路与Wnt信号通路、Notch信号通路等相互作用、密切联系,在肿瘤的发生、发展过程中也起到关键作用。文章综述了哺乳动物Hippo信号通路的作用机理、与其他信号通路和蛋白质因子的相互联系及与肿瘤的关系,对于肿瘤的诊断、预防和治疗具有一定的参考价值。     

Hippo信号通路调控免疫细胞的功能

Hippo信号通路最初是在果蝇(Drosophila)中被发现的,是在进化上高度保守并能调控器官大小的信号转导通路。在哺乳动物多种组织器官中,Hippo信号通路的关键激酶MST1和MST2(果蝇Hippo激酶的同源分子)通过抑制下游的转录共激活分子YAP(果蝇中为Yorki)的活性来实现对细胞增殖和凋亡的调控。在这些组织器官中条件性敲除Mst1和Mst2或过表达Yap大都会造成细胞过度增殖或肿瘤的发生。近年来,随着研究的不断深入,Hippo信号通路不依赖于YAP的非经典功能也逐渐被发现。其中,Hippo信号通路多个成员在免疫系统中的调控功能逐渐成为该领域的研究热点,特别是在免疫细胞发育分化、机体自身免疫性疾病及应对病毒和细菌入侵等过程中所发挥的调控作用。本文重点阐述了Hippo信号通路在T淋巴细胞中发育、分化、活化和迁移等方面及在部分天然免疫细胞抗感染过程中的功能和调控。     

Hippo信号通路在颈动脉结扎所致大鼠动脉血管重构中的表达及其意义

目的:在建立大鼠血管重构模型基础上探讨Hippo信号通路在该模型中的表达及意义。方法:模型组(n=40)经颈部正中切口游离出左侧颈总动脉,用6-0不可吸收线在尽量靠近近心端处结扎,完全阻断血流。对照组(n=20)仅将手术线穿过颈总动脉而不结扎,闭合切合。14 d后处死所有动物,经原手术路径分离颈总动脉,收集结扎处至远心端的动脉。用HE以及MASSON染色观察血管形态以及纤维化,免疫组织化学染色法检测颈动脉中α-肌动蛋白(α-MSA)和增殖细胞核抗原(PCNA)的表达,Western blot检测yes相关蛋白(YAP),PDZ结合基序的转录辅激活子(TAZ),TEAD1,Bax,Bcl-2的表达。结果:与对照组相比,造模组HE染色提示血管重构明显,新生内膜/中膜比例明显增加,MASSON染色提示纤维化明显增加;免疫组织化学染色法提示造模组血管α-MSA及PCNA表达明显增加; Western blot提示造模组血管YAP,TAZ,TEAD1,Bcl-2表达增加,而Bax表达降低,Bax/Bcl-2蛋白比例明显降低。结论:本研究成功建立颈动脉结扎介导的大鼠血管重构模型,另外证明Hippo信号通路在颈动脉结扎介导的大鼠血管重构模型中明显激活,以及可能介导增殖、凋亡相关的Bax/Bcl-2比值的改变,进而参与平滑肌细胞增殖促进血管重构。     

Hippo-YAP/TAZ信号通路在干细胞增殖、分化及器官再生中的研究进展

Hippo-YAP/TAZ信号通路最初在果蝇中被发现,是器官发育和肿瘤生长过程中重要的调节者。通过调控细胞增殖、凋亡和分化等过程影响器官再生。近年来,对于Hippo-YAP/ TAZ信号通路在调节干细胞 (SC)增殖、自我更新及分化过程中的相关机制有了较大进展。本综述拟通过介绍Hippo-YAP/TAZ信号通路在SC增殖及多向分化过程中的作用、调控机制及器官再生方面的研究进展,为应用SC治疗疾病提供相关理论基础。     

The Hippo pathway regulates stem cell proliferation,self-renewal,and differentiation

Stem cells and progenitor cells are the cells of origin for multi-cellular organisms and organs. They play key roles during development and their dysregulation gives rise to human diseases such as cancer. The recent development of induced pluripotent stem cell (iPSC) technology which converts somatic cells to stem-like cells holds great promise for regenerative medicine. Nevertheless, the understanding of proliferation, differentiation, and self-renewal of stem cells and organ-specific progenitor cells is far from clear. Recently, the Hippo pathway was demonstrated to play important roles in these processes. The Hippo pathway is a newly established signaling pathway with critical functions in limiting organ size and suppressing tumorigenesis. This pathway was first found to inhibit cell proliferation and promote apoptosis, therefore regulating cell number and organ size in both Drosophila and mammals. However, in several organs, disturbance of the pathway leads to specific expansion of the progenitor cell compartment and manipulation of the pathway in embryonic stem cells strongly affects their self-renewal and differentiation. In this review, we summarize current observations on roles of the Hippo pathway in different types of stem cells and discuss how these findings changed our view on the Hippo pathway in organ development and tumorigenesis.     

Hippo信号通路在果蝇遗传学研究中的发现与扩展

Hippo信号通路的发现是利用果蝇遗传学研究重大生物学问题的又一里程碑式的贡献。大量研究表明,Hippo信号通路像早期发现的其他信号通路一样,也在众多的生理与病理过程中扮演着关键角色,如控制器官尺寸和癌症发生。迄今为止,Hippo信号通路的研究过程主要经历了3个阶段：第一,Hippo信号通路的遗传学发现及其核心因子的筛选与鉴定;第二,Hippo信号通路的调控机制研究;第三,Hippo信号通路的多样性生理学功能。现阶段正是研究Hippo信号通路的上游调控和各种功能的阶段,如细胞骨架、机械张力、营养的调控,功能涉及细胞增殖调控、干细胞生物学和免疫等方面。本文按时间顺序综述了在果蝇遗传学研究中Hippo信号通路的发现与扩展过程,并对未来的研究方向进行了展望。     

YAP/TAZ对发育和肿瘤的调控及其功能的研究进展

Hippo通路是一种在进化中形成的保守的蛋白激酶级联通路,它与发育中器官的大小和肿瘤的形成有关。Hippo通路的中枢是从肿瘤抑制子Hippo到原癌蛋白YAP/TAZ的激酶级联反应。YAP/TAZ是Hippo通路下游的主要的效应分子,它们广泛表达于多种组织器官中。在哺乳动物细胞中,Hippo通路激酶级联反应通过对YAP/TAZ磷酸化作用,促使其从细胞核转入细胞质中,从而抑制了YAP/TAZ的功能作用。TEAD家族转录子被鉴定为YAP/TAZ发挥生物学功能的重要调节因子。YAP/TAZ的失调引起的相关的基因的表达改变,将会影响细胞的增殖,分化,以及凋亡,从而会影响器官的大小以及肿瘤的形成。本文综述Hippo通路的最新进展,重点关注的是该通路中的YAP/TAZ调控的缺失对发育缺陷和肿瘤的影响。这将为我们研究再生医学,组织工程技术,肿瘤的干预防治提供新的思路与策略。     

Discovery of N-aryl sulphonamide-quinazoline derivatives as anti-gastric cancer agents in vitro and in vivo via activating the Hippo signalling pathway

Hippo signalling pathway plays a crucial role in tumorigenesis and cancer progression. In this work, we identified an N-aryl sulphonamide-quinazoline derivative, compound 9i as an anti-gastric cancer agent, which exhibited potent antiproliferative ability with IC₅₀ values of 0.36 μM (MGC-803 cells), 0.70 μM (HCT-116 cells), 1.04 μM (PC-3 cells), and 0.81 μM (MCF-7 cells), respectively and inhibited YAP activity by the activation of p-LATS. Compound 9i was effective in suppressing MGC-803 xenograft tumour growth in nude mice without obvious toxicity and significantly down-regulated the expression of YAP in vivo. Compound 9i arrested cells in the G2/M phase, induced intrinsic apoptosis, and inhibited cell colony formation in MGC-803 and SGC-7901 cells. Therefore, compound 9i is to be reported as an anti-gastric cancer agent via activating the Hippo signalling pathway and might help foster a new strategy for the cancer treatment by activating the Hippo signalling pathway regulatory function to inhibit the activity of YAP.