β分泌酶的研究进展

β淀粉样蛋白是淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶共同作用产生的,其聚集是形成阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),即老年性痴呆病人脑中老年斑的主要原因。实验证实BACE1(β-site APP cleaving enzyme)是体内主要的β分泌酶,它与同源蛋白BACE2组成新的天冬氨酸蛋白酶家族。关于β分泌酶的性质和功能、基因剔除实验、底物选择性、晶体结构和抑制剂研究都有了相应的报道,为进一步开发治疗老年性痴呆的药物奠定了基础。     

阿尔茨海默病β分泌酶的研究进展

淀粉样前体蛋白（APP）在β位点裂解产生的Aβ是阿尔茨海默病（AD）患者老年斑的主要成分,APPβ位点裂解酶（β－site APP cleavage enzyme,BACE）是Aβ生成的关键酶,其实质是一种新型跨膜天冬氨酸蛋白酶。已发现的BACE有两种类型,即BACE和BACE2。二者的作用环境,亚细胞内定位相似,但BACE的中枢神经系统表达模式,降解APP的位点更具有β分泌酶的特性,因此,BACE被认为是脑内理想的β分泌酶侯选者。     

β淀粉样前体蛋白分泌酶的研究进展

β淀粉样蛋白(βAP)在Alzheimer型老年痴呆的脑的病理改变机制中起着重要的作用。βAP不仅是老年斑的主要结构物质,而且还具有对神经元细胞毒性作用,因此它被认为是AD早期发生的触发因素。βAP是由β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)上酶切下来的4kD的小肽片段。APP可通过不同的途径裂解,形成βAP的裂解途径是其中之一。因此寻找参与APP裂解酶,α、β、γ分泌酶成为AD研究领域的一个热点。近期这方面的研究有了较重要的进展,克隆了这些酶的基因。APP相关分泌酶的研究不仅有利于开发抑制βAP形成的药物,而且对进一步研究AD的病理机制也将产生影响。     

靶向β淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疫苗研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍和记忆减退为主要临床特征的神经退行性疾病。目前,β淀粉样蛋白(Aβ)被认为是AD免疫治疗的关键靶标,其疫苗研究包括多肽疫苗、DNA表位疫苗及病毒载体疫苗等。我们简要地对近年来AD疫苗研究进展进行了综述。     

家族性阿尔茨海默病相关研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病,给家庭和社会带来了十分沉重的负担。淀粉样蛋白级联反应假说是AD发病机制的重要学说之一,近年来备受关注。同时家族性老年痴呆(Familial Alzheimer’s Disease,FAD)在AD发病机制的研究中,起着至关重要的作用,其相关的FAD致病基因导致了AD的遗传性。本文将结合Aβ假说、产生过程和FAD的遗传因素进行讨论,浅析FAD的发病原因。     

阿尔茨海默病Aβ构象转变机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以神经系统退行性变为特征的"构象病",淀粉样蛋白Aβ聚集形成富含β折叠的肽类聚合物是其发病机制的核心.不同构象的Aβ肽成分除分子量、溶解性、二级结构等基本性质不同之外,尚有免疫原性、神经细胞毒性等生物学功能的差别.由Aβ构象转变引起的空间结构差异,影响其与生物膜、受体等结合蛋白之间的相互作用,通过不同途径关联到线粒体损伤、神经突触功能异常、早期认知障碍、神经元丢失等病理效应.本文综述了Aβ动态结构特征、Aβ构象转变与神经毒性作用的关系、抑制Aβ构象转变的靶点等,以期为明确构象在AD发病机制中的作用乃至"构象病"的共同机制研究提供新的思路.     

Aβ的外周清除与阿尔茨海默病

脑β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病的核心问题。Aβ的沉积与其生成和清除失衡有关,尤其是清除障碍是导致Aβ沉积的主要原因。Aβ经RAGE,LRP1及P-gp介导跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运至外周和经血管旁淋巴引流途径到达局部淋巴结是脑Aβ转运至外周进而发挥外周清除效应的两条途径,亦是Aβ清除的主要途径。RAGE,LRP1及P-gp表达异常、血管旁淋巴引流途径受阻及外周清除组织功能障碍均会影响Aβ外周清除,促进AD病程的进展。因此干预BBB上转运体的功能及血管旁淋巴引流通路,实现外周组织的清除效应,有利于Aβ外周清除。随着外周Aβ清除,脑Aβ则会源源不断转运至外周,发挥外周降解效应,即外周Sink效应。基于外周Sink效应,将AD治疗重点由促进Aβ脑内清除转为外周清除将是一条有效且相对安全的途径。     

胆固醇与阿尔茨海默病

胆固醇与心血管病的关系已众所周知 ,但胆固醇在阿尔茨海默病 (ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)中的作用 ,还未引起人们的重视。最近Ｍａｒｘ在 2 0 0 1年 1 0月 2 6日《科学》(Ｓｃｉｅｎｃｅ ,Ｖｏｌ2 94:50 8)上发表了一篇简单的综述 ,从细胞、动物实验到临床 ,用降胆固醇药他丁类(ｓｔａｔｉｎｓ)观察了胆固醇与 β淀粉样肽 (β ａｍｙ ｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅ ,Ａβ)多肽形成的关系 ,证实高胆固醇是ＡＤ的危险因素。1 0年前法医病理学家Ｓｐａｒｋｓ发现在意外死亡者的尸体中 ,凡是有心脏病者 ,在脑内都有含淀粉样变异的斑块 …     

阿尔茨海默病预防及治疗性疫苗的研究进展

999年,用人体内源性的β-淀粉样蛋白（Aβ）主动免疫,引发自身免疫来预防和治疗阿尔茨海默病淀粉样蛋白沉积症的新策略,在动物实验中获得了巨大成功,从而开辟了AD研究的全新领域,也对传统的免疫学自身耐受理论提出了挑战。虽然主动免疫在体内清除Aβ沉积的机制尚不清楚,这个方法仍然在2001年迅速走入了临床试验。主动免疫在绝大多数病人体内有效地诱发出具有高度选择特异性的抗Aβ的抗体,并且可以观察到类似于动物实验所显示的清除脑部Aβ沉积的巨大作用,使人们看到了征服AD的希望。但伴之出现的部分中枢神经系统炎症病例却使此项临床试验被终止。AD主动免疫治疗的动物实验、人体实验及相关机理研究近年进展极快,是一个深具发展潜力的新领域。     

酶解淀粉样前体蛋白的β分泌酶研究进展

β淀粉样蛋白（β－Amyloid,Aβ）是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD)病人脑中老年斑（senile plagues,SP)的主要成分。β分泌酶（β－secretase)是水解淀粉样前体蛋白（amyloid protein precursor,APP)产生β淀粉样蛋白所必须的。多年来众多科学家一直在寻找β分泌酶。最后三个研究组通过不同的研究途径各自独立发现了具有β分泌酶活性的酶,该酶很可能就是寻觅已久的β分泌酶。β分泌酶的发现不仅为药物设计提供了依据,而且为β淀粉样蛋白的生物学研究提供了线索。     

Aβ对阿尔茨海默病影响机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以突触丢失、认知功能衰退和渐进性神经元死亡为特征的退行性神经系统疾病,主要临床表现为认知能力下降和行为障碍.在众多病因学说中,淀粉样蛋白斑块是AD病理的主要标志,在AD的发病过程中起着相当重要的作用.胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,...     

不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.AD的发病因素和发病机制十分复杂,国际上对AD多年的研究提出几种假说,其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位.Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ,其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素.Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态,不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同.本文主要综述几种不同聚集状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制.     

脂膜筏对β淀粉样蛋白质前体代谢的调节

β淀粉样蛋白质前体(APP)有α-和β-裂解途径。细胞膜脂膜筏(或胆固醇)对APP代谢有调节作用,存在脂膜筏外的APP经α分泌酶发生α-裂解不产生Aβ,结合APP的脂膜筏与含有β分泌酶的脂膜筏经胞吞簇集化使APP发生β-裂解产生Aβ。     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

α分泌酶在阿尔茨海默病治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)经β分泌酶和γ分泌酶系列水解而来.APP也可在α分泌酶和γ分泌酶的序列作用下水解,既避免了完整Aβ分子的产生,又产生了对细胞有益的胞外片段(sAPPα),因此这条代谢途径已成为研究AD治疗的靶点.较多的实验结果显示,一类解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase,ADAM)分子具有α分泌酶的功能,α分泌酶有可能成为AD治疗的潜在药物靶点.     

阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是与年龄相关的神经退行性疾病。记忆障碍通常是AD最早期和最明显的特征。β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉淀(老年斑)、Tau蛋白引起的神经纤维缠结是AD的典型病理特征。许多研究证实两者之间存在着极为复杂的互为因果关系,共同造成神经元的损害。     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。     

γ-分泌酶组件蛋白Nicastrin的研究进展

Nicastrin(NCT)是高度糖基化的I型跨膜蛋白,是γ-分泌酶复合物的重要组件蛋白之一,广泛分布于人类或鼠的所有细胞类型。它不仅与γ-分泌酶的组装和成熟密切相关,其构象及表达变化对γ-分泌酶活性和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)中β淀粉样蛋白(amyloid proteinβ,Aβ)的产生及降解也起重要调节作用。本文就国际上近几年在NCT的结构、合成、分布、降解及功能等方面的研究进展作一综述。     

阿尔茨海默病的免疫治疗策略及研究进展

阿尔茨海默病（AD）是以认知功能障碍和记忆损害为主要临床特征的神经退行性疾病,其病因复杂,并缺乏有效的诊断、治疗和预防手段。目前,β淀粉样蛋白（Aβ）被认为是AD免疫治疗的关键靶标。研究表明,Aβ可能是各种原因诱发AD的共同通路,是AD形成和发展的关键因素,因此以Aβ为靶标,研制其疫苗和中和抗体来阻断其功能,可能是AD预防和治疗的有效策略。我们对近年来AD的免疫治疗策略及其研究进展进行了综述。     

小胶质细胞的活化与阿尔茨海默病

小胶质细胞是中枢神经系统中一种巨噬细胞样吞噬细胞,具有重要的免疫细胞作用。它与阿尔茨海默病（AD）的发生和发展有关,目前认为它可能通过两种机制起作用。其一是伴随着阿尔茨海默病的特征性病理改变,小胶质细胞活化,进而引起局部炎症反应;其二是它参与了β淀粉样蛋白的清除。大量研究结果提示这两个过程是密切联系的,即：β淀粉样蛋白吸引并激活小胶质细胞,活化后小胶质细胞的一部分分泌炎症因子,引起炎症反应;而另一部分则具有吞噬β淀粉样蛋白的作用。关于这方面的研究目前还没有一致意见。